HEM SENTEZİ
Porfirinlerin ve hem biyokimyasının bilinmesi vücuttaki hemoproteinlerin değişik fonksiyonlarını (oksijen taşınması, elektron transferi, ilaç metabolizması vb) anlamada temel oluşturur.
Porfirinler, 4 pirol halkasının oluşturduğu halkasal bileşiklerdir. Porfirinlerin karakteristik bir özelliği, pirol halkalarının azot atomlarına bağlanan metal iyonları ile kompleks oluşturmasıdır. Örneğin, hemoglobindeki demirli-porfirin olan hem, bitkilerde fotosentezden sorumlu olan ve içinde demir yerine magnezyum taşıyan klorofil. Metalloporfirinler (Metal + porfirin) biyolojik olaylarda önemli görevleri olan bir çok bileşiği oluşturmak üzere proteinlere bağlanırlar :
• Hemoglobin
• Miyoglobin
• Sitokromlar
• Katalaz
• Triptofan pirrolaz
HC CH
Pirol halkası
HC CH
NH
Dört pirol halkasının metenil köprüleriyle bağlanmasıyla PORFİNler oluşur. Doğada bulunan porfirinler, porfin çekirdeğindeki hidrojenlerin yerine (pirol halkasında koyu yazılmış olan hidrojenler) çeşitli yan grupların (asetil, propil, metil, vinil) bağlanmasıyla oluşurlar.
1 2
8 I 3
IV II Porfin iskeleti (I, II, III ve IV: Pirol halkaları,
7 4 1-8: Yan grupların bağlandığı
III hidrojenleri göstermektedir.)
6 5
Porfirinlerdeki yan grupların dizilimi simetrik olduğu takdirde Tip I; asimetrik olduğu takdirde Tip III izomerleri oluşur. Tip III izomerleri en fazla bulunan ve önemli olan (çünkü hem’in yapısını oluşturur) tiptir.
Hem proteinlerinin turnoveri oldukça hızlıdır. Örneğin, her gün normal olarak yıkıma uğrayan hemoglobin miktarını yerine koymak için yaklaşık 5-6 gram kadar hemoglobin sentez edilir. Hem biyosentezi tüm nükleuslu hücrelerde gerçekleşebilmekteyse de başlıca sentez yeri kemik iliği (eritrosit yapımı için hemoglobin sentezlenir) ve karaciğerdir (özellikle sitokrom P450 sentezi için). Proeritroblastlar hemoglobin sentezinin büyük bir kısmını gerçekleştirirler; retikülositlerin hemoglobin sentez etme kapasiteleri oldukça düşmüştür. Matür eritrositler ise hemoglobin sentez etmek yeteneğinden yoksundur (mitokondri içermezler).
HEM SENTEZİNİN BASAMAKLARI
Süksinil CoA + Glisin
ALA sentaz
- ALA
ALA Dehidrataz
Porfobilinojen
Porfobilinojen Deaminaz (Üroporfirinojen I Sentaz)
Lineer tetrapirol (Hidroksimetil bilan)
Spontan
Üroporfirinojen III
Kosentaz Üroporfirinojen I
Üroporfirinojen III
Koproporfirinojen I
Üroporfirinojen Dekarboksilaz
Koproporfirinojen III
Koproporfirinojen Oksidaz
Protoporfirinojen IX
Protoporfirinojen Oksidaz
Protoporfirin IX
Ferroşelataz (Hem sentaz)
HEM
HEMOGLOBİN: YAPISI VE GÖREVLERİ
Hem proteinleri
• Oksijen bağlama ve taşımada (miyoglobin, hemoglobin)
• Elektron taşınmasında (sitokromlar)
• Fotosentezde (klorofil)
• Enzim olarak görev alırlar.
Hemoglobinin yapı ve fonksiyonlarının anlaşılabilmesi için miyoglobinin yapısının bilinmesi önemlidir.
Miyoglobin:
Hem + globin (152 amino asit); MW: yaklaşık 17.000 olan globüler bir proteindir. Globin zincirindeki amino asitlerin (aa) yaklaşık %75’i 8 adet alfa-heliks yapısı içinde yer alır (A’ dan H’ye kadar ad verilir). Her bir heliks 7 ile 21 aa içerir. Her bir aa, içinde bulunduğu heliksi temsil eden bir harf ve aa’in N terminalden uzaklığını belirten bir numara ile söylenir (örn: His F8, F heliksindeki 8. aa’i temsil eder ve onun histidin olduğunu belirtir).
Şekil 1: Miyoglobinin yapısı
Miyoglobin çizgili kaslarda (iskelet, kalp) bulunur ve oksijen deposu olarak işlev görür. Miyoglobinin HEM kısmı E ve F helikslerinin arasında yer alır. Bu bölgede (cep) non-polar aa’ler yer alır (istisna: proksimal ve distal histidin). HEM’deki demir atomu 6 koordinasyon bağı yapar: 4 tanesi pirol halkasındaki azotlarla, 1 tanesi His F8 (Proksimal histidin) ile ve 1 tanesi oksijen molekülü ile. His E7 (Distal histidin) ise oksijen molekülünün bağlanmasını stabilize eder, direkt olarak bağ yapmaz.
Neden miyoglobin oksijen taşıyıcı bir protein olarak uygun değildir de, oksijen depolayıcı bir protein olarak iş görür?
CEVAP: Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi incelendiğinde görülecektir.
Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi: Oksijen kısmi basıncı (PO2) ve oksijen taşıyan hemoproteinlere (miyoglobin veya hemoglobin) bağlı oksijen miktarı (yüzde saturasyon) arasındaki ilişki grafik olarak ifade edildiğinde bu eğriye denir. Miyoglinin oksijen saturasyon eğrisi HİPERBOLİK, hemoglobininki ise SİGMOİDAL’dir.
Akciğerlerdeki kapiller yatağın PO2’si 100 mmHg olduğuna göre, miyoglobin akciğerlerde oksijeni etkin olarak bağlayabilir. Ancak venöz kanın PO2’si 40 mmHg ve aktif olarak kasılan bir kasınki ise 20 mmHg kadardır. Miyoglobin, kendisine bağlı oksijenin büyük kısmını 20 mmHg’da dahi veremeyeceğinden, akciğerlerden periferik dokulara oksijen taşınmasında etkin bir araç olamaz.
Şekil 2: Hemoglobin ve miyoglobinin oksijen saturasyon eğrileri
P50 = Oksijen bağlanma bölgelerinin yarısının doyurulması için gerekli olan pO2 değeridir.
Tablo 1: Gazların kısmi basınçları (mmHg ve kPa olarak)
GAZ ATMOSFERDE AKCİĞER ALVEOLLERİNDE
mmHg kPa mmHg kPa
O2 159 21.2 100 13.3
N2 601 80.1 573 76.4
CO2 0.2 0.027 40 5.33
H2O 0 0 47 6.27
TOPLAM 760 101 760 101
Not: 1 mmHg = 1 torr = 0.133 kilopascal (kPa)
HEMOGLOBİN’in iki temel işlevi:
1. Oksijenin solunum organından periferik dokulara taşınması
2. Karbondioksit ve protonların atılımı için periferik dokulardan solunum organına taşınması
Hemoglobin tetramerik bir proteindir: 4 HEM + 4 GLOBİN (Yetişkin Hb’inde 2 alfa-2 beta)
Hemoglobinin kuarterner yapısı, ona miyoglobinde bulunmayan çarpıcı özellikler verir.
• Hemoglobin tetrameri 4 adet oksijen molekülü bağlar ve oksijen saturasyon eğrisi sigmoidaldir.
• Hemoglobine oksijenin bağlanması aynı tetramer üzerinde başka O2 molekülünün bulunup bulunmamasına bağlı olarak değişiklik gösterir. Bir monomere O2 bağlı ise, ardı sıra başka O2 atomlarının diğer monomerlere bağlanması kolaylaşır: Pozitif kooperativite
Deoksijene veya kısmen oksijenlenmiş Hb’in kuarterner yapısı T (Tense-Taut-Gergin), ve oksijenlenmiş Hb’in yapısı da R (Relaks-Gevşek) hali olarak adlandırılır. T halinin substrat afinitesi daha düşüktür.
• Oksijen dokulara verildiğinde Hb karbondioksiti (4 adet) direkt olarak bağlayabilir (Karbamino bileşiği şeklinde). Kanda taşınan karbondioksitin yaklaşık %15’i bu şekilde taşınır. Karbondioksit Hb’in T halini stabilize eder.
• Kaybedilen her 4 molekül oksijen yerine Hb 2 proton bağlayabilir (Hb’in tamponlama etkisi). Protonlar deoksihemoglobindeki beta-globin zincirlerindeki terminal histidin aa’inin imidazol azotuna bağlanırlar.
Protonların artması (pH’ın düşmesi)
pCO2’in artması Hb’in O2 olan ilgisini azaltır (Bohr etkisi)
• Hb için bir başka allosterik effektör 2,3-bifosfogliserattır. 1 molekül 2,3-BPG deoksi hemoglobinde beta-globin zincirleri arasında pozitif yükçe zengin bölgeye bağlanır. Hb2in oksijene olan ilgisini azaltır.
Şekil 3: 2,3 BPG’nin bağlanmasında rolü olan beta-globin zincirindeki gruplar
HEMOGLOBİNOPATİLER
Hemoglobin molekülü (Hb A) 4 polipeptid zinciri içerir: 2 alfa, 2 beta (22). zincirleri 141, zincirleri 146 aa içerir. Alfa veya beta zincirlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, hemoglobinin biyolojik fonksiyonunu etkileyebilir. Biyolojik fonksiyonun değiştiği durumlara hemoglobinopati denir.
İnsan globin zincirlerinin kodlandığı genler:
Alfa-benzeri genler
Beta-benzeri genler
Tablo 2 : Normal insan hemoglobinleri
Hb tipi Tetramerik yapı Adult (Yetişkin) Yenidoğan
Adult
Hb A
Hb A2
22 (2 alfa, 2 beta)
22 (2 alfa, 2 delta)
% 95-98
% 2-3
% 20-30
% 0.2
Fetal
Hb F
22 (2 alfa, 2 gama)
<% 1
% 80
Embriyonik
Gower 1
Gower 2
Hb Portland
22 (2 zeta, 2 epsilon)
22 (2 alfa, 2 epsilon)
22 (2 zeta, 2 epsilon)
0
0
0
0
0
0
Linkback: http://www.gencveteriner.com/index.php?PHPSESSID=63d4ff86b7db26664e4bcb69492aa2f8&topic=503.0