SANTRAL SİNİR SİSTEMİ STİMÜLANLARI
Beşeri hekimlikte santral sinir sistemindeki nöronları direkt olarak ve disinhibisyon suretiyle stimüle eden ilaçlar, somatomotor fonksiyonlar ve ruhsal durumlardan hangisini belirgin şekilde etkilediklerine göre iki ana gruba ayrılırlar.
1 ) Konvülsiyon Yapıcı İlaçlar veya klinikte kullanılış amaçlarını yansıtan bir deyimle analeptik ilaçlar.
2) Psikostimülan İlaçlar: Bu son grup ilaçlar arasında amfetaminler ve MAO inhibitörleri vardır. Bir trimetilksantin olan kafein anılan iki tür ilaca göre zayıf psikostimülan etkinlik gösterir.
Analeptik olarak kullanıldığı ve konvülsiyon yapıcı etkinliği belirgin olduğu için, kafein ve yapıca benzeri bir ilaç olan teofilin aşağıda 1. grup ilaçlar arasında sunulmuştur.
1. KONVÜLSİYON YAPICI İLAÇLAR ( ANALEPTİKLER )
Bu grup ilaçlar mutad dozlarda analeptik etki yaparlar ve bunlardan bir kısmı klinikte bu etkisi nedeniyle kullanılırlar. Yüksek dozda yaygın stimülasyona ve generalize konvülsiyonlara neden olurlar. Stimülan etkileri, SSS’nin inhibitör amino asit nöromediyatörü olan GABA’ya veya glisine özgü reseptörleri, bu arada GABAA/ benzodiazepin reseptör kompleksini bloke etmek suretiyle veya GABA sentezini yada salıverilmesini azaltmak suretiyle yahut henüz yeterince bilinmeyen mekanizmalarla yaparlar.
Metilksantin türevi analeptik ilaçlar hücrelerde PDE (fosfodiesteraz) enzimi yanında adenozin reseptörlerini inhibe ederek, doksapram gibi ilaçlar ise sinus carotidus ve arcus aortae’de bulunan kemo- ve baro-reseptörlerin refleks aktivasyonu aracılığıyla ve medüller solunum merkezini doğrudan stimüle ederek etkinlik gösterirler.
Omuriliği bulbusun altından kesilmiş olan deney hayvanlarında ( spinal hayvanlar ) konvülsiyonlar oluşturabilirler. Çoğunun spinal hayvanlarda konvülsiyon yapan dozu, intakt hayvandaki dozundan çok daha yüksektir. Striktin’in konvülsiyon yapıcı dozları söz konusu iki durumda fazla bir fark göstermez. Buna dayanarak striknin dışında diğerlerinin konvülsan etkisinin esas itibariyle beyin sapı ve korteks stimülasyonuna ( supraspinal stimülasyona ) bağlı olduğu ileri sürülmüştür.
Omurilik stimülanı olan striknin’in tonik konvülsiyonlara neden olur. Diğer ilaçlar aşırı dozda verildiklerinde genellikle karma konvülsiyonlar (tonik ve klonik konvülsiyonlar bir arada) oluştururlar. Klonik konvülsiyonlar sırasında fleksör ve ekstansör kaslar dönüşümlü kasıldıkları için ekstremiteler hareket halindedirler. Bu tür konvülsiyonlar tonik konvülsiyonların aksine simetrik olmazlar ve vücudun çeşitli kısımlarında aynı anda belirmezler.
Analeptik ilaçlar bugün kısıtlı ölçüde ve solunum merkezini uyarmak için kullanılırlar. Çeşitli analeptik ilaçlar, konvülsiyon oluşturan minimum dozları ile solunum merkezini stimüle eden dozları arasındaki orana göre değerlendirilirler. Bu orana göre analeptik ilaçlar küçükten büyüğe doğru aşağıdaki şekilde sıralanırlar: Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram. Söz konusu oranın düşüklüğü nedeniyle striknin ve pikrotoksin analeptik olarak kullanılmazlar. Pentilentetrazol kullanılanılabilir; fakat tercih edilmez.
Terapötik dozlarda verildiklerinde yaptıkları stimülasyon bulbus düzeyinde kalır. Bulbus düzeyindeki stimülasyona bağlı olarak aşağıdaki etkileri oluştururlar:
• Solunum merkezi stimülasyonu: Solunumun hız ve derinliğini artırabilirler. Solunum merkezi genel anestezikler, hipnosedatifler ve alkol gibi genel depresan ilaçlar tarafından, fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş durumda ise, söz konusu ilaçların yaptığı stimülasyon daha belirgin olur. Bu, klinikte kullanılışları ile ilgili en önemli etkileridir. Analeptik adı solunum merkezi üzerindeki bu etkileri nedeniyle verilmiştir. İnhibe edilmiş durumdaki solunum merkezini stimüle eden ve böylece solunumu hızlandıran ilaçlara analeptik ilaçlar denilir. Normal durumdaki hayvanlarda mutad dozları solunumda belirgin bir etki yapmaz; bu durumda, solunumla ilgili etkileri ancak aşırı dozda verildiklerinde belirir. Solunum merkezinin çok fazla inhibe edildiği durumlarda da stimülan etkileri ortaya çıkamaz. Bazıları (niketamid, doksapram) solunum merkezini hem direkt olarak ve hem de kemoreseptörleri uyarmak suretiyle indirekt olarak stimüle ederler.
Yüksek dozda ve i.v. verildiklerinde öksürük merkezini stimüle ederek öksürük ve hapşırma nöbeti uyandırabilirler.
• Vazomotor merkez stimülasyonu: Buna bağlı olarak kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliği artırırlar ve kan basıncını yükseltirler. Solunumla ilgili etkide olduğu gibi, bu etki de vazomotor merkezin fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş bulunduğu durumlarda belirgindir. Kan basıncı yükselmesi damarların büzülmesine bağlıdır. Kalp üzerinde, sempatik etkinliğin artmasından beklenen stimüle edici etki, bu ilaçların vagal etkisi tarafından maskelenebilir. Bu iki etki arasındaki dengeye göre bradikardi veya taşikardi ortaya çıkar; yüksek dozda verildiklerinde genellikle ikinci etki görülür; ayrıca kalpte, muhtemelen santral etkileri sonucu, ritim bozuklukları yaparlar( aritmojenik etki )
• Vagal stimülasyon : Bulbusta kalp ile ilgili vagus çekirdeğinin stimülasyonu sonucu mutad dozlarda genellikle bradikardi oluştururlar.
• Bulantı ve kusma: Yüksek dozda uygulandıklarında ortaya çıkabilir.
Yukarıdaki etkilerinden başka subkonvulsif dozda oksijen tüketiminde belirgin artma, hiperpireksi ve terleme gibi metabolik etkilerle tremorlar ve kas tonusunda artma yapabilirler. Bu etkiler de santral sinir sisteminin stimülasyonuna bağlıdır. Kalp üzerinde veya çizgili kaslar üzerinde direkt etkileri yoktur. (aşırı dozda verilen kafein ve teofilin hariç). Kalp yetmezliği, dolaşım kolapsı ( hemodinamik kolaps ) ve şok tedavisinde yararlı olmazlar.
Başlıca Kullanılış Yerleri solunum merkezinin hafif depresyonu ile birlikte olan ilaç zehirlenmeleridir. Genel anestezi bittikten sonra gerektiğinde solunumun yeterli düzeyde tutulması için kullanılabilirler. Ancak her iki durumda da olanaklar elverdiği takdirde, hastaya mekanik ventilasyonla yardım edilmesi ilaç verilmesine tercih edilir.
Etki süreleri genellikle kısa olduğu için ağız yolundan günde birkaç kez verilen dozları ile solunumda belirgin bir etki oluşturmazlar. Ağızdan verilmeye özgü preperatlarının terapötik değeri şüphelidir. Ayrıca, analeptik ilaç kullanılmasını gerektiren durumlar genellikle acil durumlardır. Bu nedenle mutad olarak i.v. veya i.m. yoldan kullanılmaları gerekir.
Doksapram
Hidroklörür tuzu şeklinde suda kolay çözünebilen beyaz bir tozdur.
İnhibe olmuş MSS’ni tüz düzeylerde stimüle eder. Solunumu stimüle edici etkisi sinus carotidus ve arcus aortae’de bulunan kemo- ve baro-reseptörlerin refleks aktivasyonu aracılığıyla ve medüller solunum merkezini doğrudan stimüle etmesine bağlıdır. Solunum hızı ve hacmini artırır. Oldukça güvenli bir ilaçtır. Konvülzan dozu solunum merkezini stimüle eden dozdan 70-75 kat fazladır.
Evcil hayvanlarda farmakokinetiğine ilgili veriler oldukça azdır. Hayvanlarda verilmesini takiben 2 dakika içerisinde etki başlar. Köpeklerde hızla metabolize edilir ve alınan ilacın çoğu idrarda 1-2 gün içinde, az bir kısmı ise 5 güne değin metabolitler şeklinde atılır.
Endikasyon alanları:
Kedi köpek ve atlarda:
Anestezi sonrası refleksleri ve hızla uyanmayı sağlamak amacıyla ve/veya genel anestezi sonrası ve sırasında solunumu stimüle etmek amacıyla yaygın kullanımı vardır.
Yeni doğan köpek ve kedilerde sezaryen ve zor doğumu takiben solunum stimülanı olarak, ayrıca izin verilmemesine rağmen gıda hayvanlarında MSS depresyonunun tedavisinde, küçük hayvanlarda barbütrat doz aşımı durumlarında kullanılır.
Kontrendikasyonları / Uyarılar
Doksapram ciddi solunum depresyonu durumlarında mekanik solunumun yerine kullanılmamalıdır. İzlenmesi faydalı klinik parametreler aşağıda verilmiştir.
Yüksek dozlarda hipertansiyon, hiperaktivite, taşikardi ve genel MSS stimülasyonu görülür.
İV kısa etkili barbütratlar MSS hiperaktivitesini azaltmaya yardımcı olabilir. Oksijen tedavisi gerekebilir.
Doksapram sempatomimetik ilaçlarla additif baskılayıcı etki oluşturabilir ve kas gevşetici ilaçların etkilerini maskeyebilir. Adrenalin salınımını artırabilir bu nedenle kalbi kateşolaminlere duyarlı kıldığı gösterilen anestezik ajanın verilmesinden (halotan ve enfluran) 10 dk geçtikten sonra kullanılmalıdır.
Dozları:
Henüz doğan yavruların umblikal damarına veya dil altına damla şeklinde ve mümkün olduğunda İV veya SC olarak kullanılabilir. Genellikle İV olarak aşağıdaki dozlarda kullanımı önerilir;
Tür Doz (mg/kg) Klinik kullanım
Kedi ve köpek 5,5-11.0 Barbütrat’a bağlı solunum depresyon depresyonu
Kedi ve köpek 1,1 Volatil anesteziye bağlı solunum depresyon
At 0,55 Kloralhidrat ve/veya pentobarbital
At 0,44 Volatil anesteziye bağlı solunum depresyon
Bu dozlar gereğinde birinci doz kadar etkili olmasa da solunum istenen düzeye ulaşması için 15-20 dakika sonra tekrarlanabilir.
Deneysel olarak ksilazin (3 mg/kg) verilen köpeklere hemen ardından İV doksapram (1 mg/kg) verilmesinin ksilazinin etkilerini antagonize ettiği ve köpeğin bir zorluk olmadan yürüyebildiği belirtilmiştir.
İzlenmesi gereken parametreler
Solunum hızı, kalp atım hızı ve ritmi, gerekirse ve mümkünse kan gazları, MSS’nin uyarılma derecesi ve kan basıncı izlenmelidir.
Metilksantin türevleri
(Kafein, teofilin, teobromin)
KAFEİN
Kafein kahve çekirdeğinde % 1, teofilin ve kafein çay yapraklarında % 3 oranında bulunur.
Birçok mekanizmayla etkinlik gösterirler. Adenozin tip (A1) reseptörlerini ve PDE (fosfodiesteraz) enzimlerini inhibe ederek etkinlik gösterirler. A1 reseptörlerin inhibisyonu sonucu MSS stimülasyonu, bronkodilatasyon, kalp atım sayısında artış oluştururlar. Adenosin’in kendisi antiaritmiktir.
Mental aktiviteyi artırmak amacıyla insanlarda kullanılır. Güçlü serebral stimülan olarak iskelet kası aktivitesini geçici olarak artırır ve konvülsiyonlar da neden olabilir.
Özellikle astımlılarda bronş düz kaslarında gevşeme meydana getiriler.
Merkezi etkiyle solunum stimülasyonu oluştururlar. MSS ilaçlarının kullanımı nedeniyle deprese olmuş solunumu doğrudan stimüle eder.
Adenozin reseptörlerini inhibe eden dozlardan yüksek dozlarda PDE inhibisyonu sonucu hücrede cAMP yoğunluğu artar. Adenil siklaz enziminin inhibisyonuyla cAMP üretimini artırırlar ve PDE inhibisyonu ile de cAMP yıkımlanmasını azaltırlar. B2 adrenerjik reseptör agonistleri de bu şekilde cAMP birikimi oluşturarak etkinlik gösterirler.
Koroner damarları genişletir ve hücre içi kalsiyum miktarını artırarak kalp kasının kasılma gücünü artırırlar.
Histamin ve bradikinin gibi otakoidlerin salınımını azaltırlar.
Bazı analjeziklerin etkilerini potansiyalize ederler.
PDE enzimini yarışmalı ve spesifik olmayan bir şekilde inhibe ederler. PDE’nin 11 alt tipi belirlenmiş ve bunların spesifik antagonistleri tanımlanmaya başlanmıştır.
Küçük hayvanlara verildiklerinde uygulandığı bölgelerden ve GI kanaldan kolayca emilir. Kısmen demetilasyona uğratılır ve idrarla elimine edilir.
Atlarda oral yolla 3 g verildikten sonra verilen dozun % 3’ü değişmeden ilk 24 saatte idrarla elimine edilir.
Güvenli bir ilaçtır. Yüksek dozlarda kasılma oluştururlar. İlk olarak kasılmalar epileptiform tarzda, sonraları etkinin spinal korda inmesi nedeniyle tonik şekildedir. Konvülzif etkiler barbütratlarla önlenebilir. Kedi ve köpeklerde parenteral LD’u sırasyla 110-175, 80-150 mg/kg’dır.
Aminofilin ve teofilin
Aminofilin teofilinin çözünebilen bir tuzudur. Diüretik etkisi güçlü olan bir metilksantin türevidir. Laboratuar hayvanlarında koroner damarları genişlettiği gösterilmiştir. Bu etki oldukça faydalı bir etkidir çünkü, artan kan akımı nedeniyle kalbin mekanik etkinlğini artıran myokarda yeterli, kan akımı sağlanmış olur.
Teofilin de PDE inhibitörüdür ve bu cAMP artımına neden olur ve lipoliz stimüle edilir. Teofilinin İV olaak 1-2 mg/kg/dk olarak 40 dk verilmesi sonucunda koyunlarda belirgin hipokalsemi oluştuğu gösterilmiştir.
Kafein gibi adenozin reseptörlerini inhibe eder ve MSS’de sedatif ve antikonvülzan olduğuna inanılan adenozinin etkilerini antagonize eder.
Adenozin’in MSS deperesan etkilerinin diazem ve ona ilgili BZD (benzodiazepinlerce) ilaçlarla potansiyalize edildiğine inanılmaktadır. Adenozine ilgili purin benzeri ligandlar (inosin ve hipoksantin) BZD’lerin endojen ligantlarıdır.
İlginç bir şekilde morfin de beyin dokusundan adenozin salınmasını artırır. Morfinin bazı etkilerinin adenozin aracılığıyla olduğuna inanılmaktadır.
Toksisitesi: Çok yüksek dozlarda konvülzif etkiler gösterir Metilksantinlerin doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur. At, köpeklere oranla biraz daha duyarlı görünmektedir.
Veteriner hekimlikte fazla kullanılmamalarına rağmen köpeklerde konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kalp glikozitleri ile birlikte ve atlarda bazen kullanılır.
Aminofilin bronkospazm durumlarının acil tedavisi için kullanılmaktadır. Kedilerde kullanımı ile ilgili fazla bilgi yoktur. İnsanlarda bronşial astımda yegane bronkodilatör ilaçlardan biri konumundadır.
Dozları
Kedi ve Köpeklerde:
10 mg/kg PO, IM, or IV 8 saatte bir
10 mg/kg PO (aminofilin) 8 saatte bir, 5-7 mg/kg (teofilin) 8 saatte bir
Kontrollu salınan formları da vardır ve gerekirse tercih edilebilirler.
Atlarda:
4 - 7 mg/kg PO günde 3 kez
10 - 15 mg/kg PO teofilin günde 2 kez veya İV olarak yavaşça 15 mg/kg’a kadar
Niketamid (koramin)
MSS üzerine aortik cisim ve sinus karoticus’da bulunan kemoreseptörleri stimüle ederek etkinlik gösteren bir ilaçtır. Kemoreseptörler solunum merkezini refleks yoluyla uyarır ve ikincil olarak da vazokonstrüktör ve vagal merkezleri stimüle eder.
Sinus karoticus ve arcus aortae’nın farklılaşması söz konusu değildir yani embriyonal dönemdekinin aynısıdır. Bu yapılar hipoksiye aşırı derecede duyarlıdırlar. Bu şekilde solunum merkezlerinin doğrudan medüller uyarılara yanıt vermediği veya yetersiz kaldığı durumlarda indirek olarak solunum merkezlerini stimüle etmek mümkün olmaktadır.
Yüksek dozlarda serebral korteksi ve spinal kordu uyarır ve kasılma oluştururlar.
Dolaşım sistemi üzerine etkisi arteriyel kan basıncını artırıcı yöndedir.Yüksek dozlarda dahi dolaşım sistemine etkisi karmaşık ve tutarsızdır.
Endikasyon alanları: MSS’nin aşırı deprese olduğu durumlarda solunum sistemini stimüle etmek amacıyla kullanılır. Ancak bu etki diğer analeptiklerden daha azdır. Kafeine kıyasla derin anestezili köpeklerde ventilatör aktiviteyi stimüle etmek amacıyla daha az etkilidir. Köpeklerde 22-44 mg/kg tüm yollardan verilebilir ve gerektiğinde doz tekrarı yapılabilir.
Amfetaminler: Sempatomimetik etkilerine ilaveten güçlü santral sinir sistemi stimulanı etkileri vardır. Santral sinir sistemindeki sinir uçlarından dopamin ve noradrenalin salıverilmesine neden olurlar. Solunum merkezini de uyarır ve analeptik (kalbi uyarıcı) etki gösterirler. Santral sinir sistemini deprese eden ilaçlarla (örnegin, Barbitüratlar) ters yönde etkileşirler. Bagımlılık yapan ilaçlar grubundandır ve Türkiye'de satışları yasaklanmıştır.
Obes kişilerde zayıflama amacıyla iştah kesici olarak kullanılır. Etkilerine tolerans gelişir. Bu amaçla kullanımı pek geçerli olmamaktadır. Narkolepsi tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak uyku gereksinimini sadece ertelerler telafi etmezler ve kişi hiç beklemedigi bir sırada uykuya dalar. Anormal hiperaktif (hiperkinetik, aşırı hareketli) çocukların tedavisinde kullanılırlar.
Yan Etkileri: Bazı kişilerde huzursuzluk, başagrısı, bilinç bulanıklıgı, uyuklama, yorgunluk, aritmiler, aşırı dozları psikotik reaksiyonlar, hipertansiyon veya hipotansiyon, konvülsiyonlar, dolaşım felci ve komaya yol açabilir. Akut zehirlenmelerinde ilacın idrarla atılımı hızlandırılır.
Pentilentetrazol (Cardiazol): Analeptik olarak kullanılan, ancak güvenlik indeksi dar olan bir ilaçtır.
Striknin: Zehirlenme yönüyle önemlidir.
Anestezik veya sedatif ilaçların spesifik bazı antagonistleri bu ilaçların doz aşımı durumlarında veya hayvanı uyandırmak amacıyla kullanılmaktadırlar. Bunlar;
BDZ’ler flumenazil
Morfin nalokson
Ksilazin yohimbin, tolazodin
Nondepolazrizan olarak etki ederek (kürar tipi) iskelet kaslarında felç yapan ilaçların ve dolayısıyla solunum kasları felci sonucu oluşan durumu geri döndürmek amacıyla da neostigmin adlı ilaç kullanılır. Bu ilaç kolinesteraz enziminine karşı yarışmalı şekilde etki ederek asetilkolinin yıkımlanmasını engeller. Bu şekilde sinapslarda asetilkolin birikir ve kolinomimetik etkinlik gösterir iskelet kaslarında bu etki ile köpeklerde kürar tipi felç yapan ilaçların doz aşımının neden olduğu solunum sorunlarını gidermek amacıyla kullanılır.
KALP-DAMAR SİSTEMİ İLAÇLARI
KALP YETMEZLİĞİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR (İNOTROP İLAÇLAR)
Veteriner hekimlikte kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle inotrop ilaçlardır ve ana etkileri kalp kasının kontraksiyon gücünü artırmalarıdır. Bu amaçla kalp glikozitleri (Digoksin, Digitoksin, Lanatosid C, Uvabain gibi), Dobutamin ve Amrinon gibi ilaçlar kullanılır.
DİGOKSİN
Kalp glikozitlerinin farmakolojisi hakkında çokça çalışma yapılmıştır ancak tam ve eksiksiz bir yorum ve görüşte bulunmak bu notun kapsamını aşar.
Kalp glikozitlerinin, kalp bozukluğu olan hastalarda aşağıda belirtilen etkilere sebep olduğunu söylemek yeterli olacaktır;
Kalbin damarlara sevk ettiği kan miktarıyla birlikte kalp kası kasılmasında artış (inotropizm);
Sempatik tondaki azalmaya bağlı olarak ödemin gerilemesiyle birlikte diürez artışı;
Kalbin boyunda, kalp atımında, kan hacminde ve pulmoner ve venöz basınçta azalma;
ve miyokardiyal oksijen gereksiniminde (genellikle) net olmayan değişim.
Kalp glikozidleri aynı zamanda birçok elektrokardiyak etkiye sahiptir. Bunlar; AV düğümünde iletim hızında azalma ve refraktör periyot uzamasını kapsar. Kalp glikozitleri ayrıca PR aralığının uzamasına, QT aralığının kısalmasına ve ST segmentinde baskılanmaya neden olurlar.
Bu ajanların etki mekanizmaları tam olarak açıklanabilmiş değildir. Ancak myokard’da hücre içi Na+ miktarında artış ve K+ miktarında azalma ile sonuçlanan, miyokardiyal liflerde Ca++ kullanılabilirliğini artırma ve Na+, K+, ATPaz kullanılabilirliğini azaltma yetenekleri, etki mekanizmalarını büyük ölçüde açıklayabilir.
Kullanımları/Endikasyonları:
Kalp glikozitlerinin veteriner hekimlikte endikasyonları; konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon veya titreşim şeklinde sürekli atım, çarpıntı ile supraventriküler taşikardi tedavisini kapsar.
Farmakokinetik:
Oral uygulamayı takiben, emilim ince bağırsakta gerçekleşir ve kullanılan oral dozaj formuna göre değişkendir. Gıdalar, emilimi geciktirebilir ancak emilme oranını değiştirmezler. Genellikle pik serum seviyelerine oral eliksir uygulamasından 45-60 dakika ve oral tablet uygulandıktan 90 dakika sonra ulaşılır. Digoksin’in ilk oral dozunu alan hastalarda pik etkileri 6-8 saat sonra görülebilir. İlaç vücuda yaygın şekilde dağılır; böbrekler, kalp, bağırsaklar, mide, karaciğer ve iskelet kaslarında yüksek seviyelerde bulunur. En düşük konsantrasyonlar; beyin ve plazmada bulunmuştur. Terapotik dozlarda ilacın yaklaşık % 20-30’u plazma proteinlerine bağlanır. Yağda sadece düşük miktarlarda bulunduğu için; eğer dozlama yağsız vücut ağırlığı yerine total vücut ağırlığına göre yapılıyorsa obez hastalara daha yüksek doz uygulanmalıdır.
Digoksin az metabolize olur, ancak primer eliminasyon şekli; hem glomerüler filtrasyon hem de tubuler sekresyon yoluyla renal atılımdır. Bunun sonucu olarak, önemli böbrek hastalığı olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Digoksin’in eliminasyon yarı ömrü için bildirilen değerler köpeklerde oldukça değişkendir; 14.4 –56 saat arasında değişen saatler bildirilmiştir.
Diğer türlerde eliminasyon yarı ömürleri: kedilerde; 33.3± 9.5 saat, koyunlarda; 7.15 saat, atlarda; 16.9 – 23.2 saat ve sığırlarda 7.8 saat olarak bildirilmiştir.
Kontrendikasyonları/Uyarılar:
Kalp glikozitleri; ventriküler fibrilasyonu olan hastalarda ve dijital intoksikasyonlarında kontrendikedir. Glomerulohepatonefrit hastalarında, kalp bozukluğu olan hastalarda ve idiyopatik hipertrofik subaortik stenozis (IHSS) hastalığında çok dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi akciğer hastalığı, hipoksi, akut miyokardit, miksödem veya akut mokard infarktüsü olan hastalarda, ventriküler prematüre kasılmalar, ventriküler taşikardi, kronik perikarditis veya tamamlanmamış AV bloğu durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. Eğer blokaj kalp glikozidinden ileri gelmiyorsa stabil, tam AV bloğu veya kalp bozukluğu ile birlikte ciddi bradikardi hastalarında kullanılabilir.
Atriyal fibrilasyon ya da çarpıntı tedavisi için antikolinerjik etkili bir antiaritmik ajan (örn; kinidin, prokainamid, dizopiramid) uygulamasından önce kullanıldığında, kalp glikozidleri bu ajanlar tarafından oluşturulan artmış olan ventriküler hızı azaltır ancak elimine etmez.
Kalp glikozitleri vagal tonus artışına neden olabildikleri için karotid sinus duyarlılığı artmış olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdırlar.
Digoksin başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiği için renal bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve serum seviyeleri izlenmelidir.
Hipernatremik, kipokalemik, hiper- veya hipotiroid’ li hayvanlara daha düşük dozlar uygulanmalı ve dikkatle izlenmelidir.
Yan Etkileri/Uyarılar:
Digoksin’in yan etkileri genellikle yüksek veya toksik serum seviyeleriyle ilişkilidir ve bunlar kardiyak ve ekstrakardiyak belirtiler olarak kategorize edilirler. Digoksin’ in toksik etkilerine karşı türler arası farklılık da söz konusudur. Köpekler yüksek serum seviyelerine daha toleranslı iken kediler digoksin’ e köpeklere nazaran daha duyarlıdırlar. Diğer ekstrakardiyak semptomlardan önce kardiyak etkiler görülebilir ve bunlar hemen her tip kardiyak aritmiyi kapsayabilir.
En sıklıkla görülen aritmiler ve EKG değişiklikleri; tam veya tam olmayan kalp bloğu, bigeminy (iki nabız atımı arasının bir öncekine oranla daha uzun oluşuyla belirgin nabız ritmi), ST segment değişiklikleri, blokla birlikte paroksismal ventriküler veya atriyal taşikardi ve multifokal prematüre ventriküler kontraksiyonları kapsar. Bu etkiler kalp hastalığının kötüye gitmesinden de kaynaklanabileceği için bunların hastalığın bir sonucu mu kalp glikozitlerinin intoksikasyonundan mı ileri geldiğini belirlemek zordur. Şüpheye düşüldüğünde serum seviyeleri izlenmeli ve digoksin tedavisi geçici olarak kesilmelidir.
Veteriner hekimlikte sıklıkla görülen ekstrakardiyak semptomlar; hafif GI bozuklukları, anoreksi, kilo kaybı ve diyareyiş kapsar. Kusma IV enjeksiyonla ilişkilidir ve anksiyeteye yol açmaz. Oküler ve nörolojik etkiler sıklıkla insanlara görülür ancak hayvanlarda sık değildir ya da tespit edilmemiştir.
Doz aşımı:
Kronik toksisite semptomlarına yukarıda değinilmiştir. Köpeklerde IV enjeksiyonu takiben akut toksik doz; 0.177 mg/kg olarak bildirilmiştir.
Dozları:
Köpekler:
a) 0.22 mg/m2 vücut yüzey alanı, günde iki kez
b) Oral doz: 0.01- 0.02 mg/kg, günde iki kez şeklinde verilir.
Hızlı oral dijitalizasyon: 0.02- 0.06 mg/kg ilk gün doz ikiye bölünerek günde iki kez verilir daha sonra devam dozuna geçilir.
c) Atriyel aritmilerde hızlı iv dijitalizasyon: 0.01 – 0.02 mg/kg. Dozun yarısı IV yolla verilir 30-60 dk sonra dozun ¼ ü verilir, 30-60 dk daha beklenirgerekirse kalan doz verilir.
d) Eliksir: 0.005- 0.008 mg/kg, tablet: 0.005- 0.01 mg/kg, günde iki kez
e) Eliksir: 0.18 mg/m2, günde iki kez tablet dozu yukarıdaki “a” gibidir.
f) Köpeklerde dilate kardiyomiyopati: 0.01- 0.02 mg/kg. doz ikiye bölünerek günde iki kez verilir. Serum seviyeleri 1-2 ng/ml olmalıdır.
Kediler: (Not: Kediler eliksirin tadından hoşlanmazlar.)
a) Eliksir: 0.003- 0.004 mg/kg, günde iki kez
b) Tablet: 0.005- 0.008 mg/kg/gün, doz ikiye bölünerek günde iki kez uygulanır.
Kedilerin ağırlığına göre:
2-3 kg = 0.125 mg tabletin ¼ ü günaşırı
4-5 kg = 0.125 mg tablet her gün
6 kg veya > = 0.125 mg tablet günde iki defa
c) Oral dozu 0.007 - 0.015 mg/kg günde bir kez, gün aşırı.
Hızlı IV: 0.005 mg/kg yağsız vücut ağırlığı dozda üçe bölünür.
DİGİTOKSİN
Acı lezzette, kokusuz, kristalize soluk sarı ve beyaz renkli bir tozdur.
Digoksin gibi kalp yetmezliklerinde, atrial aritmilerde kullanılırlar. Büyük oranda karaciğerde metabolize edilir, renal fonksiyonu bozuk olan hayvanlarda digoksin yerine kullanılması bazı klinisyenlerce tercih edilir. Doz ayarlaması iyi yapılıyor ve serum ilaç düzeyleri iyi izlenebiliyor ise renal fonksiyonu yetersiz olanlarda da kullanılabileceği belirtilmiştir. Kedilerde rutin olarak kullanılmaz.
Digoksinin aksine sadece bir adet steroidal hidroksil grubu içerir ve bu nedenle daha az polardır. Oral uygulamayı takiben hızlıca ve tama yakın oranda ince barsaklardan absorbe edilir. Gıdalar ile birlikte alındığında etkileşme olup olmadığı bilinmemektedir. Plazma proteinlerine insanda % 97, köpekte % 70-90 oranında bağlanırlar ve üremik hastalarda da veriler aynıdır. Süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Atılım yarı-ömrü, 8-49 saat arasındadır ve hastalar arasında değişim gösterir, bu nedenle serum düzeyleri izlenmesi gereken ilaçlardandır. Çok uzun yarı ömre sahip olması nedeniyle kedilerde rutin pek kullanılmaz, bir çalışmada yarı ömür 30 saat olarak bildirilmiş ancak 100 saat olduğunu gösteren çalışmalar da vardır.
Dozları
Köpeklerde
0.033 - 0.11 mg/kg/gün PO ikiye bölünerek verilir
Oral devam dozları : 0.04 - 0.1 mg/kg/gün’dür ve 4’e bölünerek verilir
Atrial aritmilerde hızlı İV dijitalleme 0.01 - 0.03 mg/kg dozun yarısı İV olarak 1 saat sonra da dozun ¼’ü 2 saat sonra ise halanı gerekirse verilerek yapılır.
Kedilerde çok gerekmedikçe kullanılmaz ancak
0.005 - 0.015 ile 0.0055 mg/kg dozlarda günde 1 veya 2 kez verilir
Atlarda
0.03 - 0.06 mg/kg oral dijitalleme için, 0.01 mg/kg PO devam dozu olarak kullanılır.
Köpeklerde 15-35 ng/ml terapötik aralıkta bulunması gereken serum düzeyleridir. 40 ng/ml üzerinde toksik etkilidir.
İştah, EKG değişimleri, serum elektrolitleri, kalp yetmezliğine karşı klinik etkinlik (ödem azalması, perfüzyonda artma gibi)
DOBUTAMINE HCL
Farmakoloji :
Dobutamin’in, doğrudan beta 1- adrenerjik agonist olduğu düşünülmekte ve terapötik dozlarda, hafif beta2 ve alfa1 adrenerjik etkileri de bulunmaktadır. Bu etkileri birbirleri ile denge halindedir ve sistemik dolaşım üzerinde direkt etkilere sebep olurlar.
Dopamin ile karşılaştırıldığında; dobutamin, noradrenalin salıverilmesine sebep olmaz. Nispeten, hafif kronotrop , aritmojenik ve vazodilatasyon etkilidir. Myokardial kontraksiyonu artırır ve kalp çıkışında artış ile sonuçlanır. Kalp yetersizliği olan hastalarda sol ventrikül dolum basıncının düşüşü görülür.
Kan basıncı ve kardiak hız genellikle değiştirilemez yada kalp çıkışı artışından dolayı önemsizdir. Myokardial kontraksiyon artışı, myokardial oksijen ihtiyacını ve koroner kan akışını da artırabilir.
Endikasyonları :
Dobutamin, kalp yetmezliklerinin kısa süreli tedavisi için kullanılan hızlı etkili pozitif inotropik ajandır.
Farmakokinetik :
İntestinal dokudan hızla metabolize edildiği için oral uygulamaya uygun değildir. Dobutamin sadece İV yolla uygulanır. (sürekli infizyon olarak )
İV uygulamadan sonra, etkisi genellikle 2 dakika içinde görülür ve 10 dakika sonra pik yapar.
Dobutamin, karaciğer ve diğer organlarda hızla metabolize edilir ve insanlarda yaklaşık 2 dakikalık bir plazma yarı-ömrüne sahiptir. İlacın etkisi tedavinin kesilmesinden sonra hızla azalır.
Evcil hayvanlar için farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.
Plesenta yada süte geçip geçmediği bilinmemektedir.
Kontraendikasyonlar, Uyarılar :
Dobutamin, ilaca karşı duyarlılık olan kişilerde ve Idiopatik hipertrofik subaortic stenozis (IHSS) olanlarda kontraendikedir.
Hipovolemik durumlar, Dobutamin uygulamasından önce düzeltilmelidir.
Myokardial oksijen ihtiyacı yükselebileceğinden, Dobutamin, myokardial infarktüsten sonra çok dikkali olarak kullanılmalıdır.
Atrioventriküler iletimi artırabilirler; atrial fibrilasyonu olan hayvanlarda Dobutamin alımından önce izlenmelidir.
Yan Etkiler:
Evcil hayvanlarda beklenen yan etkiler; kalp atım hızının artışı, kan basıncında artma, göğüs ağrısı ve çarpıntıdır. Olağan dozlarda bu etkiler genellikle hafiftir ve tedavinin kesilmesini gerektirmez fakat dozu azaltmak gerekebilir. Ayrıca, nadiren görülen yan etkiler, bulantı, baş ağrısı, kusma, bacaklarda kramplar ve dispnea dır.
Dozaşımı :
Doz aşımında rapor edilen belirtiler; taşikardi, kan basıncının artışı, sinirlilik ve yorgunluk hissidir.
İlacın kısa süreli etkisinden dolayı, bu belirtiler düzelene kadar geçici olarak tedavi durdurulur.
İlaç Etkileşimleri:
Beta- blokörleri (propranolol), Dobutamin’in kardiak etkilerini antagonize edebilir ve alfa adrenerjik etkilerin üstünlüğü ile sonuçlanabilir.
Halotan yada siklopropan’ın Dobutamin ile kullanımı ventriküler aritminin insidensinin artışı ile sonuçlanabilir.
Eğer nitroprusside ile kullanılıyorsa sinerjistik etkiler (kalp çıkışında artışı) oluşabilir.
Dobutamin alan diabetik hastalarda insülin gereksinimi artabilir.
Gebelerde kullanıldığında, oksitosik ilaçlar şiddetli hipertansiyona neden olabilir.
Dozlar :
Köpek :
5-20 mikrogram / kg /dk. İV infüzyon, 20 mikrogram/ kg /dk‘nın üstünde taşikardi ile ilişkilendirilir. 2-20 mikrogram / kg /dk İV infüzyon öneren yayınlar da vardır.
Kedi :
Kediler için spesifik dozlar bulunmamaktadır fakat köpekler için kullanılan düşük doz başlangıç tedavisi için rehber olabilmektedir. Kedilerde metabolizması glukoronidasyon yoluyla olduğundan yarı-ömrü diğer türlere göre daha uzundur.
At :
2 - 10 mikrogram/kg/dk IV infüzyon şeklinde
AMRINONE LACTATE
Farmakoloji :
Amrinone’un kardiak etkilerinin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. İlk etkilerinin vazodilatatör etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir. Fosfodiesterazı inhibe eder, direkt olarak kardiak kontraktiliteyi uyarabilir.
Endikasyonları :
Amrinone’un, konjestif kalp yetmezliğinin kısa süreli idaresinde ikinci kuşak bir ajan olduğu düşünülmektedir.
Farmakokinetik :
Amrinone, oral uygulamayı takiben hızla emilir.Başlangıç i.v. dozu takiben, 2-3 dakika içinde etkiler başlar ve 10 dakika içindede pik etkiler görülür. Kardiak etkiler genellikle ilacın serum seviyesiyle ilişkilidir. Amrinone’un dağılımı iyi tanımlanamamıştır. Proteinlere bağlanma oranı düşükten orta dereceye doğrudur. (10-49%). Plesentayı, kan- beyin bariyerini geçip geçmediği ve anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Başlıca böbrekler yoluyla elimine edilir. Dozun yaklaşık % 63’ü (10-40%’ı değişmemiş olarak ) idrarla atılır. Plazma yarı,ömrü kalp yetmezliği olan hastalarda uzayabilir.
Kontraendikasyonlar, Uyarılar,
Reprodüksiyon Güvenliği :
Şiddetli aort ve pulmoner kapakçık bozukluklarında yada hastanın bisülfatlara aşırı duyarlılığı olduğu durumlarda kontraendike olduğu düşünülmektedir. Hipertrofik kardiomyopatisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Yalnızca sağladığı faydalar risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.
Yan Etkiler:
Evcil hayvanlarda kullanımı sınırlıdır. Özellikle görülebilecek yan etkiler; aritmi (ilaç aritmojenik kökenli değildir; fakat konjestif kalp yetmezlikli hastalar ilaçtan kaynaklanan sekonder aritmiye yatkındırlar (hipotansiyon, GI etkiler (kusma, diare), trombositopeni (özellikle uzun süreli tedavilerde), hepatoksisite ve aşırı duyarlılık reaksiyonları
ANTİARİTMİK İLAÇLAR
Peokainamid HCl
Kimyaca prokain’e benzer ve antiaritmik ilaç olarak kullanılır. Kokusuz, sarımsı-beyaz renkte higroskopik, kristalize bir tozdur.
1A sınıfında bulunan prokainamidin etkisi kinidininkine benzer ve hem atrium hem de vetriküllerde refrakter peryodu uzatır, myokardın uyarılabilirliğini, azaltır, otomatisitesini ve iletim hızını azaltır. Bu etkilerinde antikolinerjik özellikleri sorumlu tutulmaktadır. Kalp atım sayısı üzerine etkileri kestirilemez, ancak genelde hafif bir artış oluşturur. Kalp çıkışını etkilemeksizin, negatif inotropik etkinlik gösterebilirler. EKG’de QRS genişleme, PR ve QT aralıklarında uzama gözlenebilir. QRS kompleksi ve T dalgası bazen hafif azalabilir.
Endikasyon alanları:
Prokainamid, aritmilerin en yaygın nedenlerinden biri olan ve ventriküllerin prematüre kasılmalarını belirtmek amacıyla kullanılan vetriküler prematüre kompleks’in, vetriküler taşikardilerin veya geniş QRS kompleksli Wolff-Parkinson-White sendromuna ilgili supraventriküler taşikardilerin tedavisinde endikedirler. Yüksek dozlarda supraventriküler taşikardilerin tedavisinde faydalı olabilirler, ancak bu tür ritim bozukluklarında ilk ilaç konumunda değillerdir.
Farmakokinetik:
İV ve İM uygulamayı takiben eki çabuk başlar. İnsanlarda oral yolla % 75-95 oranında emilir. Emilim bazı hastalrda düzensiz olabilir. Gıda, mide pH’sının azalması oral emilimi geciktirebilir. Köpeklerde değişim olmakla beraber oral biyoyararlanımı % 85 civarında ve yarı ömrü yarım saat kadardır. Prokainamid serebrospinal sıvıya, karaciğer, dalak, akciğer ve kalp gibi dokular ile kaslara iyi dağılım gösterir ve bu dokularda yüksek düzeylerde bulunurlar. Plasentayı geçer ve sütle de elimine edilir.
İnsanlarda çoğunlukla N-asetil prokainamide metabolize edilir ancak köpeklerde bu yaygın bir yolak değildir. Köpeklerde İV dozun % 90’ı (% 50-70’i değişmeden)idrarla elimine edilir.
Linkback: http://www.gencveteriner.com/index.php?PHPSESSID=84b5c935e4954e79ab41d3c2bb0dba9d&topic=524.0