Konu: ANTELMİNTİKLER

[eXcaLibuN]

ANTELMİNTİKLER

Antelmintikler sindirim kanalı, solunum yolları, karaciğer, göz, kalp gibi yerlerde bulunan iç parazitlere etkiyen ilaçları kucaklar. Bu ilaçlar parazitleri ya konakçının vücudunda öldürerek ya da sadece vücut dışına çıkarılmasını sağlayarak etkili olurlar. Helmintlerin hücreleri birçok yönden konakçınınkilere benzediğinden, diğer ilaçlarda olduğu gibi, hayvanlardaki parazitleri etkileyen ama konakçıya hiç bir istenmeyen etkisi olmayan ilaç göstermek zordur.

Antelmintik etkinlik denemeleri: Bir maddenin antelmintik ilaç olarak kullanılabilirliğini göstermek için, diğer ilaçlarda olduğu gibi, sistemik deney aşamalarından geçirilmesine gerek vardır. Eskiden, antelmintik ilaçların etkisinin belirlenmesi amacıyla yararlanılan farmakodinamik çalışmalarda, parazitler arasındaki filogenetik ayrıma bakılmaksızın, yer solucanı ve sülük gibi canlılarda denemeler yapılarak, ilaç(lar) hakkında değerlendirme yapılmaktaydı. Ama, bugün, paraziter helmintlerde, fizyolojik ve biyokimyasal özellikleri dikkate alınarak yapılan antelmintik etkinlik deneylerinde parazitlerin bilhassa üreme ve yaşamaları için gerekli olan görevleri ve enzimatik tepkimeleri hedef alan ilaçların geliştirilmesi yönünde çabalar sarfedilmektedir.

Antelmintik ilaçların etkinlik denemelerine ilişkin ilk girişimlerden birisi 1884’de Von Schroeder tarafından yapılmıştır. Araştırıcı askaridler üzerinde çeşitli ilaçların etkilerini vücut dışı şartlarda incelemiştir. Bu tür deneylerde, genellikle belirli ısıdaki fizyolojik tuzlu suda asılı helmint parçalarının ilaçların etkisi altındaki hareketi isli kağıda yazdırtarak değerlendirilir. Bu deneyler özellikle önceden antelmintik etkileri bilinen ilaçların etki şekillerinin ortaya konulması bakımından yararlı olurlar.

Dişi helmintler, bilindiği gibi, mide-bağırsak içeriği, safra kanalları vb yerlerde yumurtlar ve bunlar dışkıyla vücudu terk ederler. Antelmintik ilacın etkisiyle ölen bir parazitin artık yumurtlayamayacağı düşünülerek, ilaçların etkisinin değerlendirilmesinde bundan yararlanılmıştır. Ancak, bazı ilaçların parazitlerde yumurtlamayı da engelledikleri bilindiğinden, ilaçların verilmesini takiben dışkıda yumurtaların görülmemesi antelmintik etkinin değerlendirilmesinde yanlışlığa yol açabilmektedir. Antelmintik etkinliğin belirlenmesinde bugün en çok yararlanılan metotlardan birisi kritikal testtir bunu 1918 yılında Hall isimli araştırıcı ortaya koymuştur. Buna göre, inceleme konusu olan parazit(ler)le infeste edilmiş hayvanlara ilaç verilir. Belli bir süre hayvanın dışkısı toplanır ve içindeki parazitlerin tanısı ve sayımı yapılır; daha sonra, hayvan(lar) öldürülür ve bağırsakları açılarak burada kalmış parazitlerin yine tanısı ve sayımı yapılır; dışkı ve bağırsaklarda bulunan parazitlerin türlerine göre ayrı ayrı toplamları yapılarak, sağaltım sırasında hayvanda bulunan parazit yükü belirlenir; daha sonra, dışkıda bulunan ve konakçıda ölü olarak rastlanan parazit toplamının başlangıçtaki infestasyona göre yüzdesi bulunur; böylece, kullanılan ilacın antelmintik etki gücü belirlenir. Bu testin, bağırsağın ilk kısımlarında ölen ve böylece sindirim kanalının ilerleyen kesimlerinde parçalanan sindirilen parazitlerin dışkıda görülmemeleri sebebiyle, bunların hesaba katılmaması ve yanlış değerlendirmelere götürmesi gibi bazı eksik yönleri vardır.

Antelmintik etkinliğin değerlendirilmesinde kritikal testin uygulanması hem pahalı ve hem de zaman alıcıdır. Bu zorlukları yenmek için, özel parazitlerle bulaştırılmış deney hayvanlarının kullanılması önerilir; bu durum ilkel deney olarak bilinir. Bu deneyler sistematik yönden birbirine akraba olan parazitlerin ilaçlara benzer şeklide cevap verecekleri esasına dayanır. Bu durum, tümüyle doğru olmamakla beraber, çalışmalar için yararlı bir hareket noktasını oluşturur. Örneğin farelerin yuvarlak kurdu olan Nippostrongylus muns, koyun ve sığırlardaki Trichostrongylus türleri ve köpeklerdeki kancalı kurtlar betenium bileşiklerine cevap verirler; bu sebeple, Nippostrongylusla bulaştırılmış fareler gevişenler ve köpekleri bulaştıran parazitlere karşı antelmintik ilaçların denenmesine uygundurlar. Erkek eğreltiotu ve diklorofen fare şeridi olan Hymenolepis nana’ya etkili olduklarından, evcil hayvanların şeritlerine karşı da etkili olabilecekleri düşüncesinden hareketle, bu fare paraziti şeritlere etkiyen ilaçların incelenmesinde faydalı olmaktadır; ama, hekzaklorofen kanatlı şeriti olan Raililetina cesticillus’a etkili iken, H.nana buna duyarsızdır. Bu sebeple, ilkel deneyin çeşitli parazitlerle ayrı ayrı yapılması önerilir.

İlaçların antelmintik etkilerinin belirlenmesi denemelerinde vücut içi ve vücut dışı çalışmaların birlikte yürütülmesi çok faydalıdır. Zira, vücut dışı denemelerle sağaltımdaki uygulama imkanı ortaya konulur. Ama, biyolojik bir sistemden elde edilen sonuçların her zaman insan ve hayvanlardaki helmint hastalıklarının sağaltımına uymayabileceği de akılda tutulmalıdır. Bu sebeple, klinik denemeler işe daha fazla yarar. Burada parazitli hayvanlar 2 gruba ayrılır; bir gruba ilaç uygulanırken, diğer grup kontrol olarak tutulur. Aradan belli bir süre geçtikten sonra, iki gruptaki hayvanlar öldürülür ve vücutlarındaki parazitlerin türlerine göre sayımı yapılır; böylece, her tür parazit için ilacın etkinliği belirlenir.

Diğer yandan, ilacın güvenli bir şekilde kullanılabileceğini ortaya koymak için, laboratuvar ve hedef hayvanlarda akut ve kronik zehirlenme denemeleri de yapılmalıdır. Zira, antelmintik olarak geniş şekilde kullanılacak bir ilacın konakçıya istenmeyen etkisinin ya çok az veya hiç bulunmaması istenir. Ayrıca, sağaltıma girecek ilaçların konakçı hayvanın doku ve organları ile süt ve yumurtalarında kalıntı bırakıp-bırakmadıkları durumu, teratojenik, mutajenik ve karsinojenik etkilerinin olup olmadığı da dikkatle incelenmelidir.

Etki Spektrumu

Antelmintik ilaçların bazıları geniş ve bazıları da dar spektrumludur. Buna göre, benzimidazollar ve önbenzimidazollar, avermektinler, imidazotiyazollar, tetrahidropirimidinler, milbemisinler ve bir ölçüde de bazı organik fosforlu (OF) bileşikler geniş; piperazinler, praziquantel, salisilanilidler, iki-fenollu bileşikler, bunamidin, triklabendazol gibi ilaçlar da dar spektrumlu olarak sınıflandırılırlar.

Etki Gücü

Antelmintik ilaçlardan bazıları parazitler için son derece etkilidir; Örneğin benzimidazollar ve önbenzimidazollar, levamizol, avermektinler, klosantel, triklabendazol gibi bazı ilaçlar parazitleri %100 oranında uzaklaştırırlar; ama, parazitleri tümüyle uzaklaştırıp bağışıklığın gelişmesini engellediği ve böylece konakçıyı bir sonraki infestasyona duyarlı kıldığı için, herhangi bir ilacın bu ölçüde etkili olması da istenmez. Onun için, parazitler üzerinde %90 oranında etkili olanlar yüksek %70 oranında etkili olanlar zayıf %70-90 arasında etkili olanlar da orta derecede etkinliği ifade eder.

Helmintlere Bağışıklık

Canlıda, bakterilerin aksine, metazoa ve bir ölçüde de protozoa türlerine karşı gelişen bağışıklığın önemi azdır; bağışıklığın geliştiği çoğu durumda da bu zayıf ama hızla şekillenir. Şeritler, bazı yuvarlak kurtlar ve kelebeklere karşı koruyucu nitelikte bağışıklık genellikle şekillenmez. Buna karşılık, sığırlarda akciğer kıl kurtları ve koyunlarda Nematodirus türleri bağışıklık sistemini güçlü bir şekilde uyarırlar; böylece, ileriki sataşmalara karşı hayvanı koruyabilecek ölçüde güçlü bir bağışıklık gelişebilir.

Hayvanlarda parazitlere karşı bağışıklık yoluyla direncin gelişmesi mutlak olarak tam bir direnç anlamına gelmez. Böyle bir durumda, parazite dirençli olduğu bilinen bir hayvanda vücuda giren ve vücuttan atılan parazit sayısı arasında denge oluşur; dolayısıyla, parazitlere sabit şekilde maruz kalınarak, hayvanın vücudunda oldukça kararlı parazit yükü sağlanır. Ama, bu şekilde direnç kazanmış hayvanların oldukça ağır parazit infestasyonuna uğramaları vücutlarındaki parazit yükünü önemli ölçüde değiştirir.

Hayvanlarda yuvarlak kurtlara bağışıklığın gelişmesi, parazit türüne göre değişmekle beraber, genellikle son derece uzun zaman alır. Gevişenlerde Nematodirus türleri ve akciğer kıl kurtlarına karşı, diğer mide-bağırsak kurtlarına olana göre, bağışıklık daha hızlı gelişir. Örneğin doğumlarıyla birlikte orta şiddette Trichostrongylus infestasyonuna maruz kalan kuzularda 6-9 ay içinde güçlü bir bağışıklık ortaya çıkar. Abomasum parazitleri olan Haemonchus ve Östertagia türlerine bağışıklığın gelişmesi daha uzun zaman (12-18 ay gibi) alır.

Antelmintiklere Direnç

Diğer ilaçlarda olduğu gibi, antelmintiklere de parazitler arasında dirençli suşlar ortaya çıkabilmektedir. Antelmintik ilaçlara dirençlilik normal dozlarda bu ilaçların etkisine parazitlerin duyarlılığının az  veya çok azalması olarak tanımlanır. Amerika’da 1930-1960 yılları arasında gevişenlerde Haemonchus infestasyonları için geniş şekilde kullanılması sonucu fenotiazine karşı parazitlerde genetik direnç gelişmiştir. Diğer yandan, tiyabendazola karşı H.contortus, T.colubriformis ve Os.circumcincta’da dirençli suşlar ortaya çıkmıştır. Tıyabendazola dirençli parazitler, yapı benzerliği sebebiyle, diğer benzimidazol (BZD) türevlerine de duyarsızdırlar. BZD grubu ilaçlar arasındaki çapraz dirençlilik durumu bu ilaçların ortak bir şekilde parazitlerdeki fumarat redüktazın etkinliğini engellemeleriyle ilgilidir; dirençli parazitlerde ilaçların bu enzime ilgisi ileri derecede (%40 varan oranda) azalır. Yalnız, BZD türevleri arasında ortaya çıkan çapraz direncin şiddeti bileşik çeşidine göre değişir; şöyle ki, tiyabendazol, parbendazol ve oksfendazola dirençli H.contortus ve T.coİubriformis fenbendazola duyarlıdır. BDZ’lara dirençli parazitlerin diğer gruplardaki ilaçlara duyarlılığı da devam eder.

Parazitlerde ilaçlara karşı ortaya çıkacak dirençlilik durumu veya direncin derecesi bazı yöntemlerle belirlenebilir. Bunlardan birisinin uygulanması şöyledir: Dirençli parazit suşlarından elde edilen yumurtalar kuluçkaya bırakılır ve elde edilen larvalar seçilerek dirençli bireylerin oranı artırılır. Bu işlem parazitsiz hayvanların (genellikle koyun) larvalarla infeste edilip, daha sonra ilacı (tiyabendazol gibi) sağaltım dozunda vererek ve canlılığını sürdüren parazitlerin yumurtalarını toplayarak sürdürülür. Bu yumurtalar kuluçkaya konulur, larvalar çıkarılır ve bu larvalar daha sonra yine parazitsiz koyunlara verilir. Anılan işlem genellikle 6 kez tekrarlanır; böylece, 6 nesil sonunda ilaca dirençlilik durumu belirlenir.

Parazitlerde dirence yol açan faktörün bir genle taşındığı durumda (tiyabendazolda olduğu gibi) ilaca dirençli parazit topluluklarının ortaya çıkışı hızlıdır. Bazı durumlarda ise (morantelde olduğu gibi), dirence birçok gen karışır ve direncin ortaya çıkması da uzun zaman alır.

Yapılan inceleme ve denemelerde koyunlarda H.contortus ve atlarda küçük ve büyük Strongilİerin fenotiazine; koyunlarda Os.circumcincta, T. colubriformis, H.contortus ve atlarda küçük Strongilİer benzimidazollara; koyunlarda H.contortus, Os.circumcincta, T. colubriformis, T. vitrinus ile sığ ı rlarda Os. ostertagia levamisola; koyunlarda H. contortus, Os. circumcincta ve T. colubriformis’in morantele direnç kazandıkları ortaya konulmuştur. Aşağıda sıralanan uygulamalarla parazitler arasında ilaçlara dirençli suşların ortaya çıkma sıklığı önemli ölçüde azaltılabilir.
• Aralarında yapı ve etki bezerliği bulunan ilaçlar devamlı olarak kullanılmamalı; bu yönlerden aralarında benzerlik bulunmayan ilaçlar 1-2 yıl arayla dönerek kullanılmalıdır. Bu sürenin daha fazla kısaltılması aynı anda birçok ilaca karşı çoğul dirençli parazitlerin ortaya çıkma tehlikesini artırır.
• İyi beslenme ve hijyenik kontrol sağlanarak, ilaç kullanımı olabildiğince kısıtlanmalıdır. Ayrıca, genç veya sürüye yeni katılan hayvanlar hafif şekilde parazit infestasyonuna maruz bırakılarak bağışıklığın gelişmesine fırsat verilmelidir.
• Sağaltımda ilaçlar tam dozda verilmelidir; zira, sağaltım dozunun altında ilaç kullanılması parazitler arasında dirençli suşların ortaya çıkma sıklığını artırır.
• Konakçıdaki tüm parazitleri istenen ölçüde uzaklaştırmak için, etkisine güvenilen, parazitin çeşitli gelişme dönemlerini etkileyebilen ve geniş etki spektrumlu bir ilaç veya ilaç karışımı kullanılmalıdır; böylece, tek uygulamayla herhangi bir parazitin bir özellikten diğerine geçişi sınırlandırılır.
• Yapılan uygulamanın bir faydası görülmediğinde, tanı ve sağaltım yeniden gözden geçirilmeli ve gerekirse ilaç değiştirilmelidir.

Antelmintik İlaçların Sağaltımdaki Rolü

Herhangi bir antelmintik ilaçla yapılacak sağaltımın temel amacı hayvanın vücudundaki parazit yükünü belli bir seviyeye (genellikle %90 oranında) kadar azaltmaktır; burada amaç hayvanın vücudunda belli sayı veya oranda parazit kalması sağlanarak, bağışıklık sistemini uyarmak ve böylece vücuda giren ve atılan parazit sayısı arasındaki dengeyi sağlamaktır.

Mera, ahır, ağıl, kümes gibi yerler, yaşamaları iklim şartlarına son derece bağımlı olan parazitlerin hayvanlara bulaşmasını veya aktarılmasını kolaylaştırır. Ilıman iklim ve özellikle de ilkbahar ve sonbaharda rutubetli veya sık yağmur alan bölgeler parazitlerin yaşamaları ve yayılmalarını teşvik eder; dolayısıyla, bunlar bilhassa meradaki hayvanlarda ağır paraziter infestasyonlara yol açan ve böylece antelmintik ilaç kullanımını gerekli kılan mevsimlerdir. Anılan zamanlarda ilaçların uygulanma sıklığı hayvanların maruz kalacakları veya kaldıkları parazit larvalarının sayısı ve süresine bağlıdır; şöyle ki, ılık ve yağışlı bir sonbahar mevsimi esnasında, meralardan aylarca süren yüksek düzeyde maruziyet söz konusu olabileceğinden, aylık aralıklarla ilaç kullanımı gerekir. Zira, parazit infestasyonunun şiddeti düşük olmadıkça, tek uygulamanın faydası genellikle azdır ve yeni bir infestasyonla vücudun parazit yükü kolayca sağaltımdan önceki seviyeye çıkabilir.

Vücudun parazit yükünü azaltmak için, antelmintik ilaçlar genellikle haftalık, aylık ve mevsimlik arayla kullanılırlar. Haftalık uygulama (yani, sık kullanım) hayvanlarda iç parazit yükünü ve böylece direnç gelişmesini teşvik edecek antijenik uyarıyı sürekli biçimde baskı altında tutarak, bağışıklığın gelişmesi veya sürdürülmesini bozar; bu sebeple, özellikle koruyucu olarak ilaç kullanılması gerektiğinde, ilaç uygulama sıklığının 1 aydan daha kısa olmaması önerilir. Zira, aylık veya mevsimlik ilaç uygulamasının hayvanın direncini (bağışıklığın gelişmesi) bozması veya azaltması tehlikesi daha azdır. Çünkü, aylık aralıklarla ilaç kullanılması hayvanlarda bağışıklık sistemini uyarabilecek ölçüde hafif bir parazit infestasyonuna yol açabilir. Diğer yandan, sürekli şekilde ama küçük dozlarda ilaç verilerek de hayvanlarda kazanılmış bağışıklık veya direnci düşürülebilir; böyle bir uygulamada ilaç vücuttaki paraziti tümüyle uzaklaştıramaz ve vücutta kalanlar antijen gibi davranarak bağışıklığın şekillenmesi ve sürdürülmesini sağlarlar.

Antelmintiklerin Etki Şekilleri

Antelmintik ilaçlar parazitlerde başlıca enerli metabolizmasını bozarak, sinirsel iletimi etkileyerek, üremeyi engelleyerek ve diğer bazı mekanizmalarla etkili olurlar.

Enerji Metabolizmasının Bozulması

Parazitlerin enerji metabolizmasındaki bazı biyokimyasal tepkimeler antelmintik ilaçların en fazla müdahale ettiği yerlerdir; bu yerlerin başlıcaları aşağıda incelenmiştir.

Glikozun emilmesi veya taşınmasının bozulması: Fenbendazol, mebendazol, oksibendazol ve flubendazol ile dithiazanin ve pyrivinium gibi siyanin boyaları parazitlerde glikozun emilmesi veya taşınmasını bozarlar. Parazite glikozun alınması engellendiğinden, vücudunda bulanan enerji deposu tükendiğinde bu maddenin açlığından ölür. ilaçlar bu etkiye parazitlerde mikrotubüllerin düzenini bozarak yol açarlar; esasta, ilaçlar tubüline bağlanır ve bunların birbirine bağlanarak mikrotubülinleri oluşturmasını engellerler. Bu etki parazitteki emme hücrelerinin bütünlüğünü ve taşıma görevlerini bozar. ilaçların tubüline bağlanması yarışmalı ve doyurulabilir niteliktedir.

Bu şekilde etkiyen ilaçlara maruz kalan parazitlerde glikozun alınmasındaki azalma ATP ve glikojen miktarının düşmesine ve ölüme sebep olur. Giikozun taşınmasını bozan ilaçlar oksijensiz ortamlarda uzun süre yaşayabilen Trichuris vulpis’de glikoz alımını dönüşümsüz olarak engellerler. Anılan ilaçlar kalp kurdu ile bulaşık köpeklerde mikrofiller üzerinde güçlü etki oluştururlar. Siyanin boyaları erobik parazitlerde yükseltgeyici metabolizmayı da bozarlar; böylece, anılan maddeler parazitlerde birbiriyle ilişkisi olmayan iki mekanizmayla (glikoz alınması veya taşınmasının bozulması ve erobik parazitlerde hücre solunumunun engellenmesi) etkili olurlar.

Glikolizin önlenmesi: Arsenik (kaparasolat sodyum) ve antimon (stibofen, potasyum antimonil tartarat gibi) bileşikleri parazitlerde proteinlerin (enzimler) sülfidril gruplarına bağlanarak etkili olurlar; böylece, hem parazit, hem de konakçıda bulunan birçok enzim ve proteini etkilerler. Bu ilaçlar parazitlerde özellikle fosfofrukto kinazın etkinliğini engellerler; memelilerde bulunan aynı enzimin etkinliğinin önlenmesi için 80 katı daha fazla ilaç miktarına gerek vardır. Bu etki sonucu parazitin vücudunda früktoz-6-fosfat birikirken, früktoz-6-difosfat miktarı azalır.

Mitokondriyal tepkimelerin engellenmesi: Glikoz düzenli biçimde parazit tarafından sağlanır, glikojene çevrilir ve glikoliz ile metabolize edilirse, ileriki tepkimeler ve elektron taşınması yoluyla müştereken enerji oluşturulması amacıyla mitokondrionlara girer. Askaridler gibi birçok anerobik parazitlerde kasların kasılması için, yüksek enerjili fosfat bağlarının şekillenmesi (yani, ATP oluşumu) mitokondrionlarda fumaratın süksinata indirgenmesiyle oluşur. Bu tepkimeyle glikoliz sırasında şekillenen NADPH yükseltgenirken, bir molekül de ATP hasıl olur.

Mebendazol dışında, BZD ve ön-BZD’lar parazitlerde fumaratın süksinata indirgenmesine aracılık eden fumarat redüktazın etkinliğini engelleyerek enerji oluşumunu önler. Parazitlerde kasların felcine ve ölümüne yol açarlar. Anılan ilaçlar ergin ve çeşitli gelişme dönemlerindeki larvalarda böyle tek kademeli ama anahtar niteliğindeki bir tepkimeyi engelleyerek şeritler, kelebekler ve özellikle yuvarlak kurtları kucaklayan oldukça geniş spektrumludurlar. Yukarıda belirtilen enzimin etkinliğini levamizol da engeller; ama, bu etkinin ortaya çıkması, oldukça yüksek düzeyde ilaç yoğunluğu veya dozuna gerek gösterdiğinden, ilacın etkisi bakımından önemi azdır.

Elektron taşınmasıyla ilgili fosfatlanmanın önlenmesi: Fenolik ilaçlar (bithionol, hekzaklorofen, bromsalanlar gibi), halojenli hidrokarbonlar (karbontetraklörür, heksakloroetan gibi), nitrofenoller (disofenol, niklofolan, nitroksinil gibi) ve salisilanilid türevleri (klioksanid, oksiklozanid, klosantel, niklozamid, rafoksanid gibi) parazitlerde elektron aktarımıyla ilgili olayları kesintiye uğratarak fosfatlanmayı (yani, ATP şekillenmesi) bozarlar. Mitokondrionlarda fumarat süksinata çevrilebilir; ama ATP şeklinde enerji meydana gelemez.

Belirtilen şekilde etki kalıbı olan ilaçlar öncelikle kelebek ve şeritlere etkilidirler. Yuvarlak kurtlardaki mitokondriyal fosfatlanma sistemi, şeritlerdekine benzemekle beraber, bu ilaçlar anılan parazitlerin dokusuna geçemediği için, genellikle etkili değildirler. Zira, vücut dışı şartlarda yuvarlak kurtların mitokondrionları bu ilaçlara da aynı derecede duyarlıdırlar.

Sinirsel İletimin Etkilenmesi

Helmintlerde otonomik gangliyonlar ve nöromusküler iletimin düzenlenmesiyle ilgili bilgiler oldukça yetersizdir. Önceden, helmintler ile memelilerin nöromusküler sistemleri arasında anatomik, fizyolojik ve kimyasal bakımlardan son derece yakın benzerlik bulunduğu kabul edilirdi; ama, sonradan bu durumun böyle olmadığı anlaşılmıştır. Şerit ve kelebeklerdeki kas yapısı memelilerin düz kaslarına, yuvarlak kurtlardaki kas yapısı ise çizgili kaslarına benzerlikler taşır. Yuvarlak kurtların nöromusküler kavşağında sinir ucu ile kas hücresi arasındaki mesafe, çok yakındır (50 pm). Diğer yandan, kelebekler ve yuvarlak kurtların kas hücrelerindeki istirahat zar gerilimi -30 mV kadardır.

Memeliler ve helmintlerin kolinerjik reseptörleri arasında belirgin benzer ve farklı yönler vardır; Örneğin memelilerde kolinerjik olarak kontrol edilen. motor faaliyet Schistosomaİar’da pilokarpin, muskarin, nikotin ve metakolin gibi ilaçlardan etkilenmez. Ayrıca, bu parazitlerde motor etkinlik mekamilamin ve pempidin gibi otonomik gangliyonları (memelilerde) bloke eden ilaçlarla uyarılırken, tetraetilamonyum, heksametomyum, pentolinium, klorisondamin gibi kuvarterner amin türevi gangliyonik biokanlar ve D-tubokürarin, dekametonyum, süksinilkolin gibi nöromusküler blokan ilaçlara cevap vermemektedir.

Son yıllarda, parazitik helmintlerdeki nöromedyatör (NM) maddeler hakkında yapılan çalışmalar bunların sinir sistemlerinin bilinmeyen birçok yönünün aydınlatılmasına ve yetersiz olmakla beraber, bilinmeyen birçok sorunun cevaplandırılmasına sebep olmuştur. Yapılan araştırmalar sonucunda bazı parazitlerde uyarıcı (u) ve uyarıyı engelleyici (ue) NM’lerin başlıcaları şunlardır:
• Schistosoma mansoni: serotonin (u), dopamin, Ak, NA (ue).
• F.hepatica: Ak, dopamin (ue).
• Hymenoİepis diminuta: serotonin (u) ve Ak (ue).
• A.İumbricoides: histamin, GABA (ue), Ak (u).
• Mesocestoldes corti: serotonin (u), Ak (ue).

Henüz yetersiz olmakla beraber, verilen bilgilerden yuvarlak kurtların nöromusküler kavşağında etkili olabilen birçok ilacın bulunabileceği söylenebilir. Helmintler yeterli ölçüde enerji sağlamak için, sürekli olarak hareket halindedir. Bu sebeple, parazitin nöromusküler kavşağını etkileyebilen herhangi bir madde onda her zaman antelmintik etki oluşturur. Parazitlerde nöromusküler iletimin bozulması uyarıcı NM maddenin parçalanmasının engellenmesi veya etkisinin taklit edilmesi (spazmlı felç gelişir) veya uyarıyı engelleyici NM’ün etkisinin taklit edilmesi (yumuşak felç gelişir) şeklinde ortaya çıkar. Bu şekilde yumuşak veya spazmlı felce uğrayan parazitler konakçının normal-ritmik hareketleriyle vücudu terk ederler. Nöromusküler iletimi bozan ilaçlar aşağıdaki şekilde gruplandırılarak incelenirler.

AkE’ın etkinhiğini engelleyenler: Triklorfon, koumafos, diklorvos gibi OF bileşikler nöromusküler kavşak ve otonomik gangliyonlardaki AkE’ın etkinliğini engellerler; böylece, anılan yerlerde bulunan nikotinik reseptörler Ak’e sürekli biçimde maruz kalarak spazmlı felç gelişir. Ak genellikle yuvarlak kurtlarda bulunan bir NM olduğundan, bu ilaçlar hemen tümüyle bu türden parazitlere etkilidirler.

Kolinerjik agonistler: Kuvarterner amin (befenlum, tenium gibi), imidazol (levamizol gibi), pridin (metiridin gibi) ve primidin (pirantel, morantel gibi) türevi ilaçlar parazitlerde kolinerjik sistemde agonist olarak etkirler. Yani, otonomik gangliyonlar ve nöromusküler kavşaklarda Ak’in bağlandığı reseptörleri etkileyerek, Ak benzeri ama sürekli bir etki (kasılma) oluştururlar; ilaç reseptör bağlantısı AkE tarafından çözülemez. Levamizol izole askarid kaslarında hızlı ve dönüşümsüz nitelikte felce yol açar; bu yönden D-tetramizoldan 25 kez daha etkindir. Levamizolun sebep olduğu kas kasılması mekamilamin ve pempidin gibi gangliyon blokan ilaçlarla önlenebilirken, D-tubokürarin ve atropin etkisiz kalır; bu durum anılan ilacın etki yerinin otonomik gangliyonlar olduğunu gösterir; yani, nikotin benzeri bir etkiyi ifade eder. Antelmintik olarak kullanılan kolinerjik agonistlerin otonomik gangliyonlarda birbirine çok yakın veya aynı yerleri etkiledikleri sanılmaktadır.

Kaslarda gerilimin artırılması: Piperazin, dietilkarbamazin, avermektinler, milbemisinler gibi ilaçlar GABA benzeri bir etkiyle parazitin kas hücrelerinde zarın iç ve dış yüzü arasındaki gerilim farkının artmasına ve böylece de yumuşak felce yol açarlar; bu yönden piperazinin etkisi ivermektinin 1/10-100’ü kadardır. Bu ilaçların GABA agonisti olmaları da mümkündür.

Zarın depolarizasyonu: Praziquantel parazitlerde hücre zarının istirahat zar gerilimini -30 mV’dan +20 mV’a kadar artırır; böylece, depolarizasyon ve kasılmaya sebep olur. 10 mM yoğunlukta bu şekilde etkiyen ilaca benzer etkiye 60 mM yoğunlukta potasyum da yoi açabilir; bu sebeple, ilacın etkisi ya klorun hücreden dışarı çıkması veya potasyumun hücreye girmesine yol açmasıyla ilgilidir. Zira, iki durumda da hücre zarı depolarize olmakta ve parazitte spazmlı felç gelişmektedir.

Serotonin metabolizmasının bozulması: Fenbendazol F.hepatica’da serotoninin sentezi veya parçalanmasını bozar; bu etkisi ile sinir hücresinde taşıma olaylarını engelleyebilir.


Antelmintikler Kullanılırken Dikkat Edilecek Hususlar

Antelmintik ilaç kullanan hekim bir ölçüde konakçıyı da zehirlemektedir; yalnız, normal şartlarda konakçıların bu ilaçlara duyarlılığı azdır. Ama, şartlarda oluşabilecek değişiklikler, parazitler yanında, hayvanlarda da zehirlenmeye varabilecek ölçüde etkilere yol açabilirler. Bu sebeple, özellikle hastalar olmak üzere, kullanılacak ilaca dayanıklılığının belirlenmesi bakımından, hayvanların yeterince sağlıklı olup olmadıkları durumu değerlendirilmelidir. Aksi halde, hayvanların sağaltımdan önce belli bir süre beslenme rejimine alınması zorunludur.

Antelmintik ilaç uygulamasına geçilmeden önce, genellikle hayvanı zayıf düşürmeyecek şekilde bir hazırlama kürü uygulanır. Bu amaçla hayvanlar bazı durumlarda 12-24 saat süreyle aç bırakılır; böylece, verilecek ilacın mide bağırsak kanalındaki parazitlere daha kolay ulaşması veya anılan parazitin daha yüksek yoğunluktaki ilaca maruz kalması sağlanır. Şeker ve nişastalı maddeler bakımından zenginleştirilmiş yemlerin ilacın uygulanmaya başlanmasından birkaç gün öncesinden başlayarak verilmeye başlanması ve bu esnada yemde protein ve yağ oranının azaltılması ilaçlardan ileri gelebilecek istenmeyen etkilere karşı hayvanın direncinin artırılması bakımından son derece faydalı olmaktadır.

Antelmintiklerin verilmesinden önce bazen sürgütlerle sindirim kanalının boşaltılmasına başvurulur. Aynı uygulama ilaçlar verilirken veya yenildikten belli bir süre sonra sindirim kanalında felç olmuş veya ölmüş parazitlerin ve parazit parçalarının vücut dışına çıkarılması için de yapılabilir.

İstenmeyen etkileri fazla olan bir ilaçla sürü uygulamasına başlamadan önce veya sürü duyarlılığının söz konusu Olduğu durumlarda, sürünün yaklaşık %10’unu temsil eden bir grup hayvan ayrılarak deneme ilaçlamasının yapılması ve buradan elde edilen sonuçlara göre sürüde sağaltıma geçilmesi tavsiye edilir.

Antelmintiklerin uygulanmasından sonra, yeni bir infestasyonu önlemek amacıyla ahır, ağıl vb yerlerin dezenfeksiyonu, buralarda larvalara karşı etkili ilaçların kullanılması ve atılan parazitlerin yok edilmesi gibi temizlik kurallarına da başvurulmalıdır.

Çok zayıf veya genç hayvanlarda, gebeliği ilerlemiş olanlarda, ateşli ve organik rahatsızlığı bulunanlarda antelmintiklerin kullanılması doğru değildir; ya da böyle hallerde çok dikkatli olmalıdır.

İdeal Bir Antelmintiğin Özellikleri

İdeal bir antelmintik ilacın taşıması gereken özelliklerden bazıları şunlardır.
1. Sağaltım güvenliği geniş olmalıdır; yani, parazitlere istenen ölçüde etkiyen ilaç miktarı ile konakçıda zehirlenmeye yol açabilen miktarı arasındaki mesafe büyük olmalıdır. Farmakolojide sağaltım indeksi 4’den küçük olan maddeler genellikle tehlikeli olarak kabul edilir. Bu yönden değerlendirildiğinde, niklozamid, BZD’lar gibi bazı ilaçlar dışında kalan antelmintikler konakçı için tehlikeli olarak kabul edilirler; ve sağaltımda kullanılan diğer ilaçlara göre istenmeyen etkileri daha sıktır.
2. İlacın etkinliği iyi olmalıdır. Normal şartlarda antelmintik bir ilaç hem ergin ve hem de çeşitli gelişme dönemlerindeki larvalara etkili ve geniş etki spektrumlu olmalıdır. İlacın hayvandaki parazit yükünü %90 oranında azaltması istenen bir özelliktir. Genel bir kural olarak, herhangi bir ilaç hayvandaki parazit yükünü %90 oranda azaltabiliyorsa çok yüksek ve sadece %70 oranında azaltıyorsa zayıf derecede etkili olarak kabul edilir. Parazitlerin tüm gelişme dönemlerine %100 oranında etkinlik sağlanması hiç de istenen bir durum değildir; zira, bilindiği gibi, hayvanlarda bağışıklığın gelişmesi için, az sayıda da olsa, parazit bulunması gerekir.
3. İlaç kolayca verilmeye elverişli bir dozda etkili olmalıdır; zira, diklorofen ve heksakloroetanda olduğu gibi, bazı antelmintikler çok etkili olmakla beraber, sağaltım amacıyla kullanılacak ilaç miktarı bazen uygulama zorluğuna yol açabilecek ölçüde fazladır.
4. ilaç parazitleri öldürdükten veya hareketsiz kıldıktan sonra vücuttan atılmalarını da sağlamalıdır.
5. İlaç verildikten sonra, sindirim kanalından hızlı emilip parçalanmamalıdır; böylece, etkisini özellikle kalın bağırsaklarda da sürdürmelidir. Ayrıca, parazitin vücuduna geçerek, yaşamı için önemli organ veya görevleri etkilemelidir.
6. İlaç genellikle tek dozda sağaltım sağlamalıdır.
7. ilacın uygulanması veya hayvan tarafından kabul edilmesi kolay olmalıdır.
8. Veteriner hekimlikte kullanılacak bir ilaç ucuz olmalıdır.
9. İlaç hayvanların dokularında ve bunlardan elde edilen süt, yumurta gibi besinlerde her hangi bir kalıntı problemi doğurmamalıdır. Ama, sağaltımda kullanılan önemli birçok ilaç, kesim öncesi bekletme veya süt, yumurta gibi besinlerin tüketilmeme sürelerine uyulmadığında, ciddi kalıntı problemine yol açarlar. Burada önemli bir konu da bağlı kalıntı durumudur; özellikle mebendazol, albendazol, kambendazol olmak üzere, bazı ilaçlar bağlı kalıntı oluştururlar. Sığır karaciğerindcki albendazolun bağlı kalıntısının biyoyararlanımı %4-5 dolayındadır.

Antelmintiklerin Kullanılma Yolları

Antelmintik ilaçlar, geleneksel olarak toz, tablet, pasta, jel şekillerinde ağızdan verilmeleri yanında, deriye dökme veya damlatma, ilaçlı yem, parenteral enjeksiyon ve uzun etkili müstahzarları halinde rumen içi yolla da uygulanabilirler. Çözünmeyen ilaçlar ağızdan genellikle suspansiyon, paste veya granül şeklinde verilirler. İyi çözünen ilaçlar ise ağızdan çözelti şeklinde verilebilir, haricen dökme-çözelti (levamizol, organik fosforlu maddeler gibi) veya enjeksiyon şeklinde (nitroksinil, levamizol, rafoksanid gibi) uygulanabilirler.

Ağızdan uygulama: Antelmintiklerin uygulanmasında en sık başvurulan yoldur; tablet, bolus gibi katı ilaçlar hayvanlara yutturularak; toz halindeki ilaçlar yeme veya suya katılarak (bulamaç, süspansiyon gibi) veya jel, süspansiyon şeklindeki ilaçlar içirilerek; pasta halinde (ölçülü şırınga şeklinde) hazırlananlar dilin gerisine konularak verilirler.

Gevişenler gibi hayvanlarda, ilacın bu yolla verilmesi yemek borusu oluğu aracılığında doğrudan oniki parmak bağırsağına geçmesine yol açar; bu durum, ilacın emilme hızı ve oranı ile atılmasını hızlandırır; sonuçta, özellikle sindirim kanalı dışındaki doku ve organlarda bulunan parazitler için ilacın etki süresi ve etkinliği zayıflar. Benzimidazolların çoğu Rumen içi yolla verildiklerinde daha etkilidir; doğrudan oniki parmak bağırsağına yenimelen etkinliklerini azaltır. Bu durum rumende ilaç depo oluşması, suda iyi çözünmeyen bileşiklerin sindirim kanalı boyunca uzun süreli kalması, emilme hızının yavaş olmasının bir sonucudur.

Enjeksiyon: Bazı ilaçlar (özellikle levamizol, ivermektin, nitroksinil, praziquantel, dietilkabamazin gibi) enjeksiyonluk çözelti halinde de hazırlanır ve kullanılırlar; bu şekilde verildiklerinde, diğer yollarla karşılaştırılabilecek derecede sindirim kanalı ve diğer yerlerdeki parazitler için antelmintik etki oluştururlar. Uygulama yerinde hafif deri tepkimesine yol açarlarsa da, bu ciddi doku hasarına sebep olmaz. Enjeksiyonluk çözeltilerin uygulama kolaylığı ve kesin doza; sağlaması gibi önemli üstünlükleri vardır.

Deriye uygulama: Bazı ilaçlar (levamizol, ivermektin, triklorfon, fentiyon gibi) deriye dökme veya damlatma şeklinde de uygulanırlar; bu şekilde deride sırt çizgisinin iki yanına veya sağrıya döküldüğü veya damlatıldığında, çözücü ve ilaç deriden kolayca emilir ve sistemik etki oluşturur. Uygulamanın son derece kolay olması, parenteral uygulamalarda olduğu gibi doku hasarına yol açılmaması, ağızdan verilmede olduğu şekilde ilacın ilk geçiş etkisinden kurtulması gibi üstünlükleri vardır. Ama, kışın ve soğuk havalarda yapılan uygulamalarda ilacın yeterince emilmemesi ve böylece etkili olmaması en olumsuz yönüdür; fakat, kışın antelmintik uygulamasının seyrek olması da bu durumu ciddi bir olumsuzluk yapmaz.

Uzun etkili formülasyonlar: Bazı ilaçlar (levamizol, morantel, oksfendazol gibi) uzun etkili müstahzar halinde de hazırlanırlar; bunlar ağızdan yutturulduklarında, ilaç şekli-kitlesi ağır olduğundan rumenin tabanına oturur ve buradan günde belh miktarda ilaç salıverilerek 2-4 ay süreli etki oluşturur. Örneğin 22 g levamizol içeren sıkıştırılmış formülasyon sığırlara yutturulduğunda, günde yaklaşık 3 mg/kg miktarda ilaç salıverilir; bu miktar ise meranın parazit larvalarıyla kirletilmesinin önlenmesi bakımından yeterli olmaktadır.

www.gencveteriner.com
Linkback: http://www.gencveteriner.com/index.php?PHPSESSID=a6d9ae55bb491e5e9dbe514a61553ab4&topic=840.0

[Karayel57]

teşekkürler.
sitenize yeni giriyorum. antelmentik kullanımına kaçıncı aydan itibaren başlanabilir ?
sene boyunca düzeli antelmentik kullanımı kaç ay ara ile yapılabilir.
buzağılarda hangi etken maddeyi kullanmamız daha doğru olur ?