Konu: İNSANDA FARMAKOKİNETİK ÇALIŞMALAR

[eXcaLibuN]

İNSANDA FARMAKOKİNETİK ÇALIŞMALAR


GENEL


Bu kılavuz , yeni bir tıbbi ürünün doğası, etki şekli ve uygulama yolu ne olursa olsun, pre-klinik ve klinik farmakokinetik incelemelerinde kılavuzluk yapmak ve başvuru sahiplerine bunların yorumlanmasında yardımcı olmak için tasarlanmıştır.


Bu kılavuz, yalnızca başvuru sahipleri için sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda metabolizma dahil farmakokinetik çalışmaların spesifik problemlerine göre sonrakinin  yorumlanmasında yardımcı olması için planlanmıştır.


Bu kılavuz sadece genel kuralları ele almaktadır: Sözü edilen tüm hususlar her madde için geçerli olmayabilir, bu nedenle her çalışma, ilgili maddenin özellikleri ve endikasyonları göz önüne alınarak planlanmalı ve tasarlanmalıdır. 


Doz, plazma konsantrasyonları ve terapötik ya da toksik etkiler arasındaki ilişki, geçerli olan yerlerde incelenmelidir. Farmakokinetik çalışmalar, kural olarak, maddelerin en iyi yararlılık ve güvenilirlik gösterdiği koşullarda gereklidir. Bu çalışmalar belirli hastalarda tedavi çizelgeleri oluşturmak, bunların geçerliliklerini değerlendirmek ya da doz ayarlamaları yapmak için gereklidir. Bu durum özellikle dar bir tedavi aralığı olan ve plazma konsantrasyonları ile terapötik ve/veya toksik etkileri arasında yakın ilişki bulunan tıbbi ürünler için geçerlidir. 


Bazı durumlarda farmakokinetik çalışmalar, örneğin teste tabi tutulanlar denekler için zorluklar yaratacak ya da risk oluşturabilecek şekilde olduğunda, olanaksız ya da sınırlı olabilir. Bu durumlarda, tıbbi ürünün kullanımı kısmen ya da tamamen farmakodinamik ve klinik çalışmalara dayandırılır.


Bu not iki alt bölümden oluşmaktadır:


İncelenmesi gereken ve aşağıdakileri ele alan farmakokinetik etkenler:
 

emilim,
 

dağılım,
 

eliminasyon.
 

ve ayrıca etkileşimler ve advers reaksiyonlar ve


Aşağıdakileri ele alan çalışma metodolojisi ve koşulları:
 

uygulama seçimi ( uygulama yolu, dozu, doz aralıkları),
 

deneklerin seçimi (sağlıklı gönüllüler, ilgili bozuklukları olan hastalar, başka müdahale edilme koşulları olan hastalar),
 

metodoloji seçimi (örnekleme ve analiz, veri işleme ve istatistik).
 
 
 
 
 
 
 
 

İNCELENECEK FARMAKOKİNETİK ETKENLER
 

EMİLİM
 

Etkin madde ya da terapötik içeriğin emiliminin hem hızı hem de kapsamı bilinmelidir.


Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğin İncelenmesi hakkındaki kılavuz notunda sözü edilen biyoyararlanım ile ilgili veriler sağlanmalıdır.


Sistemik etki yaratacağı planlanan maddeler
 

Uygulama yolu ne olursa olsun (örneğin yanaktan, dilaltından, parenteral, deriden, rektal, solunum yolu ile), emilimin kapsamı hakkındaki doğrudan veya doğrudan olmayan veriler sunulmalı ve mümkünse intravenöz bir dozla karşılaştırma yapılmalıdır. Tüm adımlar büyük ölçüde birbiriyle ilişkili oldukları için, tercihen tüm plazma profilinin emilim, dağılım ve eliminasyon dahil hassas bir farmakokinetik analizi yapılmalıdır. Bu analiz özellikle etkin maddenin geciktirilmiş salıverilmesinin ya da etkisinin uzatıldığı özel dozaj şekilleri için geçerlidir. Bu yapılmadığında, en azından madde konsantrasyonunun tepe noktası (Cmax), tepe noktasına ulaşma zamanı (tmax) ve konsantrasyon/zaman eğrisinin altındaki alan (AUC) hakkındaki veriler sağlanmalıdır. 


Midede besin ya da belirli besin öğelerinin (örneğin süt ürünleri) varlığının veya gastrointestinal sistemin belirli işlevsel ya da anatomik bozukluklarının, emilimi önemli ölçüde değiştirebileceği yönünde belirli fizyolojik ya da patolojik etkenlerden kuşku duyulması için bir neden varsa, uygun gönüllüler veya hastalarda ayrı farmakokinetik çalışmalar yapılmalıdır.


Sistemik etki yaratması planlanmayan maddeler
 

Yüksek bir kendine özgü aktivitesi olan maddelerin (örneğin topikal kortikosteroidler, solunum hastalıkları için bazı aerosoller) dolaşıma geçmesi konusunda çalışma yapılması, belirgin sistemik etkiler oluşturabilecekleri için genellikle arzu edilebilir. Aynı ilke deri ya da mukoza düzensizliklerinden yakınan hastalarda tıbbi ürünlerin topikal uygulaması için de geçerlidir. Bu nedenle sistemik etkilere ilişkin veriler ya da aksi halde doğrudan farmakokinetik veriler sunulmalıdır.
 


DAĞILIM
 

Yeterli matematiksel analizler hakkındaki veriler (açıklayıcı ve/veya yorumlayıcı analiz veya modeller), modelden bağımsız parametreler konusundakiler de dahil sağlanmalıdır.


Serum proteinlerine bağlanma yüzdesi ve karakteristikleri, uygun ex vivo ya da in vitro yöntemler kullanılarak incelenmelidir. Özellikle maddelerin ya da etkin metabolitlerinin yüksek bir yüzdesinin plazma proteinlerine bağlanması durumunda, proteine bağlanmayı ve böylece tedaviye yanıtı değiştirebilen etkenler incelenmelidir. Eritrositlere ve diğer kan bileşenlerine bağlanma da bilinmelidir.


Hastalıkların bazı durumları bir maddenin dağılım biçimini önemli ölçüde değiştirebilir. Bu gibi değişiklikler (örneğin renal yetmezlikte azalmış dağılım hacmi, menenjitte beyin ve omurilik sıvısına antibiyotik nüfuzundaki değişmeler, bir maddenin bağlandığı her proteinin konsantrasyonundaki

değişmeler, vs.) dozlamada ya da endikasyonlarında değişikliklere yol açabilir ve uygun hastalar kullanılarak incelenmelidir.           


İddialar için geçerli olduğu sürece, erişilebilir vücut sıvılarına (beyin ve omurilik sıvısı, eklem sıvısı) dağılım incelenmelidir.


Dokulardaki gerçek konsantrasyonlar nadiren ölçülebilir. Ancak böyle veriler etkinlik ya da güvenilirliğe ilişkin bazı önemli problemlerin çözümü için özellikle isteniyorsa ya da hatta gerekiyorsa ve bu gibi ölçümler yapılabilir ise sunulmalıdır.
 


ELİMİNASYON
 

Ana bileşiğin eliminasyon hızı (örneğin vücuttan atılma, eliminasyon yarılanma süresi) normal eliminasyon mekanizmasına sahip olan gönüllülerde ve mümkün olan zamanlarda eliminasyon mekanizmalarında işlevsel rahatsızlıkları olan hastalarda da incelenmelidir. Toplam eliminasyonla ilişkili olarak ana eliminasyon yolları ve bunların göreceli önemi bilinmelidir.


Metabolizma
 

Maddeler, bazı istisnalar dışında, insan vücudu içinde az ya da çok metabolik parçalanmaya tabidir. Farmakokinetik çalışmalar, biyolojik değişim hızının genetik enzim yetersizliğinde ve normal olarak kullanılan dozaj düzeylerinde değişip değişmediğini belirtmelidir, metabolizma doygunluğa erişebilir ve bu da doğrusal olmayan kinetiği oluşturur. Metabolik atılmanın sistemik atılmaya oranı göreceli olarak yüksekse, enzim oluşturma olasılığı da incelenmelidir. Farmakolojik olarak etkin metabolitlerin (bunların kalitatif aktivitesi zaman zaman ana maddeninkinden farklı olabilir) oluştuğu yönünde bir endikasyon varsa bu tespit edilmeli ve bunların insandaki terapötik aktiviteye ve/veya advers reaksiyonlara önemli ölçüde katkı yaptığından kuşkulanmak için neden varsa, bunlar uygun hayvan modellerinde ya da gerekiyorsa uygun insan klinik-farmakolojik çalışmalarında incelenmelidir. Bu gibi metabolitler hakkındaki farmakokinetik veriler ve bunların oluşma ve eliminasyon hızları ile dağılım ve atılma karakteristikleri bilinmelidir.


Atılma
 

Üriner atılma aşağıdaki gibi parametrelerle tanımlanmalıdır:


Tek bir doz uygulanmasından sonra ardından idrarda bulunan değişmemiş ve metabolize edilmiş maddenin toplam yığılmalı miktarları,
 

Maddenin renal klirensi.
 

Atılma yarılanma süresi ve bireyler arasındaki değişkenliğin kapsamı belirlenmelidir. Yüksek bir renal klirens gösteren ya da önemli bir düzeye kadar çoğunlukla renal klirensli farmakolojik olarak etkin metabolitler oluşturan ve renal yetmezliği olan hastalarda kullanılma durumundaki maddeler için, değişen derecelerde glomerül filtreleme oranı azalması olan hastalardaki eliminasyon ve birikim karakteristikleri mümkünse incelenmelidir. Eliminasyon oranı sabiti ile glomerül filtreleme oranı arasındaki ilişkiyle ilgili başka kantitatif veriler sağlanmalı ya da bu gibi verilerin emilen dozun

değişmemiş bir şekilde hastaların ya da normal renal işlevi olan sağlıklı gönüllülerin idrarıyla atılan  bölümünün ölçümünden türetilebileceği konusunda kanıt sunulmalıdır.


Renal klirens sistemik klirensin önemli bir oranını oluşturuyorsa (örneğin % 30’dan fazla), tübüler sekresyonun ve/veya yeniden emilimin varlığının ve sekresyonun pH bağımlılığının araştırılması gerekir. İddialar (yani enterohepatik yeniden dolaşımın neden olduğu uzatılmış etki süresi) açısından geçerliyse diğer atılma yolları (safra, süt) araştırılmalıdır. Maddenin diyaliz edilebilir olup olmadığını ve/veya hemoperfüzyonla atılıp atılmadığını bilmek yararlı olabilir. 
 


ETKİLEŞİMLER VE ADVERS REAKSİYONLAR
 

Farmakokinetik etkileşimler, dağılım ve eliminasyon fazları sırasında olduğu kadar emilim fazı sırasında da oluşabilir. Bu gibi etkileşimlerden hayvan verileri temelinde kuşku duyulur, bunlar maddenin ya da benzer bileşiklerin fiziko-kimyasal ya da farmakolojik özellikleri (yani proteine bağlanma, enzim oluşumu) temelinde beklenirse ya da klinik ve klinik öncesi çalışmalar sırasında gözlemlenirse, böyle etkileşimler nedeniyle oluşan farmakokinetik değişiklikler ölçülmeli ve mümkün olduğunda mekanizmalar (örneğin enzim oluşumu, renal eliminasyon yerleri için rekabet, vs.) açıklanmalıdır.


Belirli türden advers reaksiyonlar ender görülen genetik farmakokinetik değişimler nedeniyledir; Böyle tipik olmayan bir davranışın beklenen bir tarzda incelenmesi nadiren mümkün olsa da, advers reaksiyona maddenin değiştirilmiş farmakokinetiğinin neden olduğundan kuşkulanmak için herhangi bir neden varsa farmakokinetik mekanizmayı açıklamak için her türlü çaba harcanmalıdır. 
 


METODOLOJİ VE KOŞUL ÇALIŞMASI
 

İLAÇ VERME PLANI
 

Hem tek doz hem de çoklu doz çalışmaları, önerilen doz kapsamı ve aralıkları içinde yapılmalıdır. 


Çoklu doz çalışmaları, maddenin kararlı durum konsantrasyonlarını sağlamak için yeterince uzun bir süre devam ettirilmeli ve bu kararlı düzeylerde doza bağımlılık ve değişkenlik belirlenmelidir. Tek doz çalışmalarından elde edilen kinetik sabitler kullanılarak tahmin edilen maddenin birikim kinetiği deneysel olarak doğrulanmalıdır: Doz bağımlılığını belirlemek ve normal olarak kullanılan dozaj düzeylerinde doğrusallıktan doğrusal olmayan duruma değişiklikler oluşup oluşmadığına karar vermek için bir çalışmada farklı dozlar içerilmelidir. Uzatılmış bir tedavinin kesilmesinden sonra, plazma konsantrasyonlarında derin kompartman varlığını yansıtabilen çok yavaş bir terminal azalma olasılığı araştırılmalıdır. Bu araştırma, maddenin uzun etkisi ile bir tek doz ilaç verilişinden sonra ölçülen görünürdeki kısa eliminasyon yarılanma süresi arasındaki tutarsızlığı açıklayabilir. 


Bu ilkeler normal olarak ayrıntılı bir şekilde izlense de, bunun her zaman mümkün olmadığı kabul edilmektedir.


DENEKLER
 

İlk çalışmalar
 

İlk çalışmalar genellikle iyi tanımlanmış ve kontrollü koşullarda, sınırlı miktarda az besin alan ya da almayan sağlıklı yetişkin gönüllülerle yapılır. Maddenin sağlıklı gönüllüler için ciddi bir risk (örneğin sitostatik) oluşturduğu durumlarda, çalışmalar maddenin endike olduğu düşünülen hastalıkları olan hastalar üzerinde yapılır.


Hastalarla diğer çalışmalar
 

Maddenin endike olduğu iddia edilen hastalıkları olan hastalarda daha başka çalışmalar yapılmalıdır. Mümkünse doz, plazma konsantrasyonu ve terapötik etki arasındaki ilişki incelenmelidir. Özellikle, maddenin hastalardaki farmakokinetik davranışı sağlıklı deneklerdeki davranışıyla karşılaştırılmalıdır. Çalışmalar hasta grubundaki farmakokinetiğin sağlıklı gönüllülerdekinden farklı olduğunu gösterirse, kinetik çalışmaların tümünün hastalarda tekrarlanması gerekir. 


Çeşitli patofizyolojik durumların etkisi
Çok büyük sayıdaki pato-fizyolojik durumlarda maddelerin kinetiğini bilmek çok yararlıdır. Ancak, bu bilgilerin tümü yetki alınmadan yapılamayan birden çok uzun ve pahalı çalışmalar gerektirmektedir.


Bu nedenle, pazarlamadan önce makul bir şekilde sunulması gereken çalışmalar, maddenin özellikleri, endikasyonları, kontrendikasyonları, eliminasyon yolları, uygulama planları bakımından gerekli görünen ve standartlaştırılmış koşullar altındaki gönüllülerden elde edilen farmakokinetik parametrelerden hesaplanamayan ve emilim, dağılım ya da eliminasyon sistemlerinde işlevsel rahatsızlıkları olmayan hastalarda gerekli dozaj değişikliklerini tanımlamak için gereken çalışmalardır. 


Kinetik, endikasyonların geçerli kıldığı dereceye kadar yaş ekstreminde olan hastalarda (bebekler, çocuklar ve yaşlılar) incelenmelidir. Ağızdan verilmesi planlanan tıbbi ürünler için emilimde besin etkilerinin incelenmesi önemlidir. Vücut ağırlığı, uygulama zamanı, çevresel etkenler, genetik farklılıklar, alkol, sigara alışkanlıkları, eşlik eden ilaçlar ve seks gibi diğer etkenler belirgin şekilde etkileyebilir ve bunların daha sonraki klinik çalışmaların sonuçlarını ve yorumlanmasını önemli ölçüde etkileyebileceği yönünde özel bir neden varsa, kinetik çalışmalar buna uygun olarak uzatılmalıdır.
 


METODOLOJİ 
 

Bir farmakokinetik analizin kalitesi, bu tür analizlere girdi oluşturan deneysel verilerin kalitesinden daha iyi olamaz. Bu nedenle aşağıdaki ilkeler akılda tutulmalıdır:


Örnekleme
 

Kan örneklerinin sayısı yeterince fazlaca olmalı ve zamanlama, emilim ve/ya da dağılım ve eliminasyon fazlarının yeterli bir şekilde belirlenmesini sağlamaya uygun olmalıdır.Dağılım ve eliminasyon yarılanma süreleri arasındaki karışıklığı önlemek için,emilim sonrası fazdaki plazma konsantrasyonları en az iki üç yarılanma süresi üzerinden belirlenmelidir. Çok uzun bir terminal yarılanma süresi konusunda herhangi bir kanıt varsa, plazma konsantrasyonları çok daha uzun bir süre izlenmelidir. İdrar verileri elde edilirse, kullanılan yöntemin limitleri içinde ana madde ya da metabolitlerinin tayin edilebilir atılımı olmayana kadar idrar toplanmalıdır.


Stabilite
 

Maddenin örnekleme ve saklama sırasındaki stabilitesi özenli bir dikkat gerektirir.


Analitik prosedürler
 

Yöntemlerin spesifikliği, kesinliği (duyarlılığı ve tekrar edilebilirliği) ve doğruluğundan (örneğin, geri elde etme ile ilgili olarak) söz edilmelidir. Hem güvenilirlik nedenleriyle hem de teknik nedenlerle, nesnel analitik yöntemler genellikle izleyicili radyoaktif tekniklere tercih edilir. Radyoaktif  izotoplar kullanıldığında, izleyicili doz daima terapötik doz aralığında bir miktar işaretlenmemiş maddeyle birleştirilmelidir. Ancak, çoğu durumlarda metabolitleri ve/ya da ana bileşiği kantitatif olarak ayırmak ve denemek için uygun nesnel analitik yöntemlerin geliştirilmesi gerekecektir.   


Verilerin yorumlanması
 

Kullanılan matematiksel yöntemler (grafik gösterimler, bilgisayar analizi, farmakokinetik formüller), güven aralıkları dahil belirtilmelidir.


Sonuçların sunulması ve değerlendirilmesi
 

Birden çok denekten elde edilen verileri özetlerken, genellikle bireysel verilerin analizi ve daha sonraki bir safhada ise ortalama farmakokinetik sabitleri almak tercih edilir.

Elde edilen verilerin uygun istatistiksel analizi yapılmalı ve denekler içi ve arası varyasyonlar en azından denek sayısının yeterince büyük olduğu bazı çalışmalarda tahmin edilmelidir.
Linkback: http://www.gencveteriner.com/index.php?PHPSESSID=f1c8ca8ab9706010c47dea52663a6e8b&topic=294.0

[lato95]

Thanx