[ORDINARIUS]

İstanbul Üniv.
Veteriner Fak. Patoloji Anabilim Dalı
KEMİK HASTALIKLARI PATOLOJİSİ

Genel Bilgiler: Kemik, organik (%35) ve inorganik %65 maddelerden oluşur.İnorganik kısımda kalsiyum hidroksiapatit bulunur.Vücuttakikalsiyumun hemen tümü, fosfor, sodyum ve magnezyum da büyük bir kısmı buradadır.

Kemikleşme, temel olarak, kalsiyum hidroksiapatitin kemik matriksi üzerine çökmesidir.Bu mineralizasyon işleminin gerçekleşmesinde D vitamininin önemli rolü vardır.
Kemikteki başlıca hücreler osteoblastlar, osteositler, osteoklastlar ve osteoprogenitör hücrelerdir

Osteoblastlar; osteoid üretiminden sorumludurlar. Osteositler, bağımsız bir hücre tip olmayıp, osteoblastların küçük inaktif tipleridirler.Mineralize (kireçleşmiş) temel madde içerisinde bulunurlar. Osteositlerin çok az bir kısmı fibroblastlardan metaplazi yoluyla şekillenirler.Uyarıldıklarında tekrar osteoblast haline gelirler.

Osteositlerin en önemli fonksiyonu lakunlar çevresindeki kemik dokusunun dekalsifikasyonunu ve yeniden kireçleşmesini sağlamak, dolayısıyla kan ve kemik kalsiyumlarının birbirleriyle dengeli durumda tutulmasına yardımcı olmaktır.
Osteositler, parathormon (PTH) ve Vit.D ile birlikte bu işlemi düzenlerler ve perilaküner kemikten açığa çıkan kalsiyum iyonları ve diğer iyonlar kanalcıklar aracılığıyla osteositten osteoite geçerek

   sonunda kan damarlarına ulaşır. Yeniden mineralize (kireçlenme) ise kalsitonin etkisiyle olur.
Osteoklastlar; mineralize kemiğin yıkımından sorumludurlar ve hemopoietik kökenli mononüklear fagositik sistemin hücreleridir. Ancak fagositik özellikleri yoktur, primer lizozomlarında bulunan asit fosfataz ve katepsin gibi proteolitik enzimler ile kemik dokusunu eritirler.
   



Morfolojik olarak fibroblastlardan ayırt edilemeyen osteoprogenitör hücreler periost altında ve endosteal yüzeyde çok sayıda bulunurlar ve yeni kemik yapımı gerektiğinde osteoblastlara dönüşürler.
Kemiğin organik bölümündeki proteinlerin %90 kadarını Tip I kollagen oluşturur. 

Tip I kollagen osteoidin ana maddesidir. Kemikte osteopontin, osteonektin ve osteokalsin gibi maddeler de bulunur.
Osteokalsinin serum düzeyi osteobalstik-osteoklastik aktivitenin derecesini yansıtır, bundan dolayı da senil veya postmenapozal osteoporozda önemlidir.

Tip I kollagenin parçalanma ürünleri olan piridinolin ve deoksipiridinolinin idrardaki düzeyleri kemik rezorpsiyonunun değerlendirilmesinde önemlidir.
Yaşam boyu kemiklerde bir yapım-yıkım (remodelling) söz konusudur.Osteoblastik aktivite rezorpsiyonu (yıkımı); rezorpsiyonda, osteoblastik aktiviteyi (yapımı) uyarır.

Yapım-yıkım süreci süreci normal kortikal kemikte yaklaşık 100 gün, trabeküler kemikte 200 gün sürer.
Yeni üretilmiş osteidin mineralize olması yaklaşık iki hafta sürer. Kemik dokusunun mikroçevresinde hem üretim hem rezorpsiyon osteoblastların kontrolü altındadır. Osteoblastlar, osteoklastlar tarafından yönlendirilirler.

Bunun en önemli kanıtı ise osteoblastların PTH reseptörlerine sahip olasıdır. PTH tarafından uyarılan osteoprogenitör hücrelerin çoğalması osteoblastlar tarafından sağlanır.Osteoblastlarda kalsitriol (aktif Vit.D) için de reseptörler bulunur.


PTH reseptörleri osteoblastlarda bulunmasına karşılık, kalsitonin reseptörleri osteoklastlarda bulunur. Bunun amacı negatif geri bildirimi kontrol altında tutabilmektir.PTH osteoblastlar araclığıyla osteoklastların çekirdek sayılarını arttırırken, kalsitonin doğrudan reseptörleri aracılığıyla çekirdek sayılarını azaltır.

Ayrıca Vit.D için de osteoklastlarda reseptörlerbulunmamasına karşılık diğer hücreler aracılığıyla etkiyerek osteoklastların sayı ve etkinlik artışına neden olur. Vit A ve D fazlalığında osteoklastik etkinlikte generalize bir uyarılma olur. Büyüme faktörleri ve prostaglandinler olasılıkla osteoklastik etkinliğin uyarılmasında etkin olurlar.


PTH normal düzeyde salgılandığında kemiklerde kalsiyum mobilizasyonunu sağladığı halde, fazlası osteositlerin daha fazla perilaküner kemik oluşumuna yol açar. Ancak hem PTH’nin hem de kalsitoninin bu etkisi sınırlıdır.
Kalsitonin, perilaküner kemikte mineral madde toplanmasını sağlamak için osteositleri uyarır.

Uzun kemikler endokondral kemikleşme ile (kıkırdak taslağın kalsifiye olmasıyla); yassı kemikler ise membranöz kemikleşme ile (kıkırdak aşaması olmadan, doğrudan osteoide kalsiyum çökmesi ile) büyürler.


Embriyo döneminde, tüm uzun kemiklerin önce kıkırdak taslakları oluşur, daha sonra kemikleşecek olan bu taslaklar, “primer kemikleşme merkezleri” olarak adlandırılır.
Primer kemik dokusu osteoklastlar tarafından rezorbe edilerek, yerine olgunlaşmış kemik dokusu adı verilen sekonder kemik dokusu şekillenir.

Gerek fizyolojik, gerekse patolojik kemikleşmenin olgunlaşmasında primer kemiğin mutlaka sekonder kemiğe dönüşmesi gereklidir. Ancak insanların Paget hastalığı, köpeklerin kraniomandibular osteopatisinde ve hipervitaminozis D’de bunun tersi olur ve sekonder kemik dokusu rezorbe edilerek yerini primer kemik dokusuna bırakır.

   Kemiklerde Gelişim Bozuklukları ve Kalıtsal Hatalar
        Osteogenesis imperfecta
   Achondroplasie
   Osteopetrosis (mermer kemik hastalığı)
   Enchondromatosis
   Kalıtsal multiple ekzostlar

Osteogenesis imperfecta (Cam hastalığı): Tip I kollagen eksikliğine bağlı olarak bağ dokudaki kemik matriksinin hatalı ve eksik sentezlenmesi sonucu meydana gelen bir hastalıktır.Osteoblast fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak endosteal ve periostal kemik yapımı yetersiz kalır.Bunun sonucunda kalsiyum ve fosfor çökmesi (mineralizasyon)

yetersiz kalır, bu nedenle de kemikler kolay kırılır (frajil) bir hal alırlar, bundan dolayı da “cam hastalığı” olarak da adlandırılır.Bu gibi kemiklerin kortikal kesimleri aşırı ince olur ve süngerimsi, bir yapıya sahiptir.
   İnsanlarda iskelet sisteminin en sık görülen genetik hastalığıdır. Hayvanlarda kuzularda bildirilmiştir.

   Bu hastalığın conjenital ve tarda denilen doğumdan sonra çocukluk ve ergenlik döneminde çıkan formları vardır.
   Yine bu hastalarda Tip I kollagen’in yoğun bulunduğu tendonlar, deri, diş gelişimi etkilenir.Sklera kollagen eksikliğine bağlı olarak “mavi sklera” adıyla anılır. Sağırlık sık görülür.

b) Akondroplazi (cücelik-sirk cüceliği):
   Gelişim sürecindeki büyüme plağında kıkırdağın olgunlaşma bozukluğuyla karakterize kalıtsal bir hastalıktır.İnsanlarda önemli cücelik sebebidir (otozomal dominant), hayvanlarda en çok sığırlarda (Dexter ve Jersey ırkları) otozomal dominant bir faktör ile ressesiv letal bir faktör halinde geçer.

   Büyüme plaklarında büyüme durur, ancak membranöz kemik oluşumu (periostal ve perikondral kemik oluşumu) devam eder. Böylece ekstremite kemikleri kısacık ama kalın olur. Yine kafatası da intramembranöz kemikleşmeyle alabildiğinde büyür, ancak boyun çok kısadır. Sonuç olarak bu gibi insanlar baş ve gövdesi çok büyük, kol ve bacakları çok kısadır (sirk cücesi).Bu insanlarda yüz küçüktür,kafa tabanındaki foramen magnum küçüktür.

   Hayvanlarda (sığırlarda) ise bu şekil buzağılara “Bull-dog” buzağı denir. Buzağılarda aşırı deri altı ödemi (anazarka) ve hidrosefalus görülür, ağız tavanı yarıktır (palatoşizis), boyun ve kolumna vertebralis kısadır, ön ve arka bacaklar kısacık ve eğri büğrüdür.

   Akondroplazide mikroskobik olarak büyüme plaklarındaki kondrositlerde azalma, düzensizleşme veya tamamen durma gözlenir ve mineralizasyon oldukça düzensiz, gelişigüzel bir şekildedir.
c) Osteopetrozis (Mermer kemik hastalığı, Albers-Schönberk Hastalığı): Osteoklast aktivitesinin bozukluğu ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır.

   Kemik oluşumundaki formativ ve rezorbtif faaliyetler arasındaki dengenin bozulmasından kaynaklanır ve primer kemiğin spongiozasını yıkımlayacak osteoklastik aktivitedeki bozukluk sonucu primer spongioza yıkımlanamaz ve sekonder spongioza oluşamaz.

   Bu durumda kortikal kemiklerde kıkırdak matriksi yoğun ve yaygın bir şekilde kireçlenir, böylelikle de kemiğin medullası oluşmadan şekilsiz, kaba, büyük ve oldukça sert (mermer kemik) kemikler oluşur.Yani kısacası kemiklerin biçimlenmesi (remodelling) yapılamaz.


   Osteoklastlar genellikle sayıca azalmış veya çok seyrek olmakla birlikte, sayıca arttığı durumlar dahi vardır. Otozomal resesif (ağır seyirli, ölümcül) ve otozomal dominant (hafif seyirli) tipleri vardır.
   Bu hastalıkta; kemikte, kemik iliğine yer açılamadığı için, ilik dışı alanlarda hemopoez olur ve şiddetli myelofitizik anemiye bağlı erken ölümler şekillenir.

  (Myelofitizik anemi: Kemik iliğinin erimesi veya yok olmasıyla karakterize olan anemi şekli).
  Ayrıca kafa kemiklerindeki gelişme kusurları (deliklerin daralması) sonucu körlük ve sağırlık gelişir.Radyolojik olarak, uzun kemiklerde korteks/medulla ayrımının yapılamaması bu hastalık için tipik bir bulgudur.

   Buzağılarda da osteopetrozisin patogenezisinde osteoklastik rezorpsiyonun yetersizliği rol oynar. Sığırların osteopetrotik kemiklerinde osteonektin yetersizliğinden dolayı osteoklastların rezorpsiyo yapamadığı ileri sürülmektedir..

Bovine viral diarede aborte edilen fötüslarda serebral ve serebellar malformasyonlar dışında, osteopetrosis benzeri lezyonlarda görülür.Ayrıca feline leukemi virus enfeksiyonlarında da benzer durumun görüldüğü belirtilmektedir.

d) Enchondromatosis-Dyschondroplasie (Ollier hastalığı): Kemiklerin metafizindeki kondrositlerin hamartom şeklinde üremesiyle karakterize nadir görülen bir hastalıktır.(Hamartom: Olgun hücre ve dokuların yersel olarak aşırı üremesiyle karakterize, benign bir lezyonlara verilen isimdir)


   Nutrisyonel Osteodistrofiler
   Osteoprozis
   Raşitizm
   Osteomalazi
   Osteodistrofia fibroza
     

   Osteoprozis:
     Kemik kütlesinin azalması anlamına gelen bir terimdir.İnsanlarda maksimum kemik dansitesine hayatın üçüncü on yılında ulaşılır, bundan sonra dansite giderek azalır. İnsanlarda primer osteoporozlar “senil” veya “postmenapozal”, sekonder olanlar ise ilaçlara bağlıdır.
      Postmenapozal artışta yıkım artışı, senil osteoporozda ise yapım azalması patognetik olarak daha ağırlıklıdır.



   Postmenapozal dönemde östrojenin azalması, osteoklast uyarıcısı olan interleukin 1’in artışına yol açarak osteoklasti aktiviteyi arttırır (östrojen, interleukin 1 salgılamasını baskılaycı etki yapar). İleri yaşlarda osteoporoz sıklığı kadınlarda ½, erkeklerde 1/40 kadardır.Kadın-erkek arasındaki bu dengesizliğin nedeni, kadınların erişkinlik 

  dönemine “daha az kemik” ile girmesidir. Elli yaş üstü kadınların yarıdan fazlasının, yaşamlarının kalan kısmında bir kırık geçireceği hesaplanmıştır.Postmenapozal kadınlarda bu kırıkların dolaylı olarak neden olduğu mortalite, aynı yaş grubundaki tüm meme ve endometriyum kanserlerinin yol açtığından daha yüksektir.

   Çiftlik hayvanlarında da osteoprozis yaygın gözlenir ve çoğunlukla nutrisyonel kökenlidir.Hayvanlarda osteoprozisin gelişmesinde kalsiyum yetersizliği önemli bir yardımcı faktördür.Dünyanın bazı bölgelerinde, fosfor yetersizliği ya da protein-kalori yönünden beslenme bozukluğu kalsiyum yetersizliğinden daha fazla önem taşır.

   Osteoporozdaki ana mikroskobik değişiklik trabeküllerde incelme ve Havers kanallarında genişlemedir.
   Raşitizm ve Osteomalazi
        Osteoid matriksin üretimi ile mineralizasyonu arasındaki sürenin (normalde 1-2 hafta kadar) aşırı uzaması veya mineralizasyonun gerçekleşememesidir. Her ikisi de D vitamini eksikliği veya Vit.D metabolizmasındaki bozukluklara bağlıdır.

   Vit.D dışındaki diğer faktörler kalsiyum ve fosfor eksikliğidir.
   İnsanlarda sık görülmesine rağmen, evcil hayvanlarda gerçek raşitizmaya seyrek rastlanır. Ancak, yine de 3-4 aylık buzağılarda, kuzularda,piliçlerde, domuz ve köpek enikleriyle maymun yavrularında gözlenir.

   Raşitizm ve osteomalazi nedenleri
   D vitamini üretiminin azalması
      a) yetersiz güneş ışığı
      b) aşırı deri pigmentasyonu (zenciler)
   Barsaktan D vitamini emiliminin bozulması
     a) diette eksik olması
     b) safra yolu, barsak ve pankreas hastalıkları

3. D vitamini 25 (OH)-D’nin aşırı aşırı parçalanması
    a) Fentoin, fenobarbital, rifampin ile sitokrom P-45o enzimlerinin uyarılması
Diffuz karaciğer hastalıklarına bağlı olarak Vit.D sentezinin azalması
Renal osteodistrofiye bağlı fosfat artışı (hiperkalemi) ve buna bağlı plazma kalsiyum düzeyinin düşmesi sonucu PTH artışının getirdiği kemik rezorosiyonu.

   Buzağılardaki raşitizm olayları daha çok fosfor eksikliği bulunan meralarda primer fosfor eksikliğine ve keza Vit.D eksikliğne ilgili olduğu bildirilmiştir.Kuzularda yeşil tahılla otlatma (hasıl) ve kış aylarında ıslak çavdar hasılı yedirilmesine bağlı fosfor eksikliği sonucu olduğu bildirilmektedir.

   Kısacası kemiklerdeki kireç birikiminin eksik olması ve bu eksikliği aşırı derecede üreyen bir osteoid dokunun doldurmasıdır.
Kireçlenme ve vasküler penetrasyon yetersizliği sonu ortaya çıkan osteokondral bozukluklar kemiklerde makroskobik değişikliklere yol açabilir.

   Epifiz plağındaki primer değişikliklere bağlı olarak büyüme gecikir. Kemik  iliği boşluğu daralır. Kemik korteksleri kalınlaşmış olmalarına karşılık yumuşaktır, kemikler süngerimsi görünüşte, damardan zengin ve subperiostal osteid artışı vardır.

   Raşitizmin tipik bulgularından biri eklemlerin genişlemesidir, bunun nedeni biriken osteoid ve kıkırdağın kireçlenmemesi,metafizde kalıcı olması ve rezorbsiyona dirençli olmasıdır.Bu nedenle buna raşitik metafiz şişkinliği denir.Özellikle kostakondral birleşme yerlerinde rastlanır ve tespih taneleri gibi göze çarpar.

   Uzun kemiklerin uçlarındaki genişleme bazen bir mantarı andıracak şekilde olabilir.
   Normal bir kemikte anorganik/organik madde oranı 3:2 olmasına rağmen, raşitik kemiklerde 1:2 veya 1:3’tür. Bu oranların saptanması için (ham kül) metatarsus ya da metakarpus kullanılır.

   Eklem kapsülleri ve ligamentler hipokalsemiye bağlı olarak gevşer, postmortem muayenede raşitizmalı bir hayvanın kalça eklemi çekildiğinde normalde yalnızca ligamentum teres’in yırtılması gerekirken, bunda kaput femoris ya da eklem kıkırdağından bir parça kopar.

   Otopside uzun kemiklerin gövdeleri genişlemiş olup kolayca testerelenir, otopside kostaların bıçakla kolayca kesilip kesilmemeleri de raşitizmin önemli bir bulgusudur.
   Uzun kemikler yumuşak kıvamlarından ötürü eğilip bükülebilirler.Bükülme orta kısımlarda, dirseklenme uç kısımlarda görülür, buna bağlı olarak O veya X bacak oluşur.

   Diş dizilişi ramus mandibula yüzünden bozuktur. Kafatasında kubbeleşme görülür.
   Çocuklarda, kafatası kemikleri birbirleriyle kaynaşmayıp bir bağ doku ile bağlandıklarından alın bölgesinde çıkıntılar oluşur.

   Mikroskobik olarak; kıkırdak dokusunda kireçlenme ve damarlaşma yetersizliği, primer  spongioza oluşumunun tam olmaması, kıkırdak dokusunda ve osteokondral birleşme yerlerinde düzensizgörünüm, pelviste kıkırdak dokusunda osteoid madde birikimi ve metafizlerde fibröz doku artışı vardır.

   Osteomalazi ise; erişkin hayvanlarda gelişmiş kemiklerin mineralizasyon yetersizliği görülmesi, buna karşılık osteoid dokunun aşırı derecede üreyerek yumuşak bir halde kalmasıdır. Bu haliyle osteomalaziye erişkin hayvanların raşitizması demek doğru olur. Sebepleri yine Vit.D, kalsiyum ve fosfor eksikliğidir.

   Özellikle gebe ve sağmal ineklerde rastlanır.İnsanlarda ise; özellikle aynı sebeplerle kadınlarda daha sık görülür.Osteomalaide hasta kemiklerde belirgin ağrı vardır, bu nedenle hasta hayvanlar adeta sürünerek hareket ederler.